L’effet du Timolol topique 0,5% sur les hémangiomes infantiles

Les Hémangiomes infantiles (HI) sont les tumeurs vasculaires bénignes les plus fréquentes du nourrisson, leur physiopathologie reste encore mal connue. Depuis 1996, il existe une classification adoptée par l’International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA), elle regroupe deux grandes catégories d’anomalies vasculaires : Les tumeurs vasculaires bénignes dont fait partie l’HI et les malformations vasculaires bénignes. (1) La majorité des HI se développent au cours des premières semaines de vie, ils se constituent en 3 à 6 mois, leur croissance est rapide habituellement durant les 3 premiers mois, puis ils se stabilisent et régressent spontanément sur une durée de 3 à 7 ans. L’hémangiome infantile peut être cutané, sous-cutané ou mixte. Il existe également des HI de formes nodulaires localisées et des formes dites segmentaires qui peuvent s’associer à des anomalies du développement (syndrome PHACES et syndrome PELVIS/SACRAL). Du fait d’une involution spontanée, la plupart des HI ne nécessitent pas d’intervention thérapeutique. En revanche, dans 10 à 15 % des cas, un traitement est nécessaire, vu le risque vital (détresse respiratoire, insuffisance cardiaque), les risques fonctionnels des formes périorificielles, les risques esthétiques des hémangiomes centro-faciaux, et les complications locales notamment les ulcérations douloureuses. Un traitement efficace et uniforme à faible risque n’a pas été trouvé, et donc les recommandations thérapeutiques doivent être personnalisées, en fonction des risques fonctionnels et esthétiques de chaque enfant. Bien qu’il n’existe aucun traitement approuvé des HI, les corticoïdes ont été les agents de première ligne pour un traitement systémique pendant plusieurs décennies. Par ailleurs, le Propranolol per os, bêtabloquant non cardio-sélectif, est apparu comme une alternative aux corticoïdes pour le traitement des hémangiomes à haut risque. Toutefois, ces deux traitements peuvent avoir des effets systémiques secondaires non négligeables.

En outre, un traitement topique avec moins de risque d’effets secondaires, serait idéal pour les HI superficiels. Certaines études de séries de cas ont rapporté l’efficacité d’un nombre d’agents topiques qui ont été adaptés pour ce but, y compris les dermocorticoïdes et l’imiquimod. Récemment, le Timolol, bêtabloquant non cardio-sélectif topique, a été signalé comme étant un nouveau traitement potentiel pour les HI superficiels non compliqués. Ce dernier aurait permis une guérison en moins d’un an avec une disparition progressive de l’hémangiome infantile constatée dès les premières semaines après le début du traitement.

Historique : 

Les hémangiomes infantiles régressent avec ou sans séquelles, mais il n’existe aucun critère en période néonatale pour préjuger du résultat final (2). Il faut noter également qu’ils exposent au cours de leur cycle évolutif à des complications graves mettant en jeu le pronostic fonctionnel et/ou vital :

*1938: Lister a vu que l’abstention thérapeutique doit être l’attitude la plus logique à suivre. (4)
*1940: La radiothérapie était prescrite pour le traitement des hémangiomes compliqués.
*1967: La corticothérapie est utilisée pour corriger une thrombopénie associée à un volumineux hémangiome (2), la constatation de l’involution de cette tumeur a amené des équipes à la prescrire pour des tumeurs vasculaires même en l’absence de thrombopénie. (5,6)
*1989: Orchart et al (7) rapportèrent deux cas d’hémangiomes associés à une coagulopathie et une thrombopénie qui furent traités avec succès par interféron alpha-2a.
*2000: La corticothérapie doit être envisagée en première intention dans le traitement des hémangiomes compliqués. (8)
*2008: Léauté-Labrèze et al publient en première dans le New England Journal of Medicine, leurs observations concernant le traitement des hémangiomes infantiles avec le propranolol. (9)

Plus récemment, l’application topique des bétabloquants a été rapportée pour le traitement des HI superficiels. Comme le propranolol, le maleate du timolol est un bétabloquant non cardio-sélectif, qui pourrait être efficace sur les HI cutanés en agissant par le même mécanisme d’action tout en ayant moins d’effets secondaires systémiques. Guo et Ni (10) étaient les premiers à rapporter une étude démontrant l’efficacité du timolol topique 0,5% appliqué deux fois par jour de façon quotidienne sur un HI péri oculaire.

L’ Étude épidémiologique 

L’âge 

L’HI est la tumeur vasculaire bénigne la plus fréquente de l’enfance touchant 5 à 10% des nourrissons (11) et 30% des prématurés de moins de 1500 g. (12) Les résultats de notre étude, montrant un âge moyen de 8 mois pour le groupe 1 et de 11 mois pour le groupe 2, sont proches de ceux de la série chilienne (13) ayant rapporté un âge moyen de 9,7 mois et de l’étude d’El mouden (14), qui a été faite à Marrakech, et qui a montré un âge moyen de 9,4 mois sur une série de 46 patients. Dans la plupart des séries, l’âge médian varie entre 3 et 6 mois notamment dans l’étude multicentrique de Chakkittakandiyil (11) qui a trouvé une moyenne d’âge de 3mois ± 3 semaines. En Inde, Sondhi et Patnaik (15) ont rapporté un âge médian de 5 mois, avec 64% des patients âgés de moins de 6 mois. Dans l’étude de Bagazgoitia et Torrelo (16), en Espagne, l’âge moyen était de 5,8 mois avec 70,4% des patients âgés de moins de 5,8 mois. En Egypte, Zaher rapporte un âge médian de 6 mois sur une série de 24 cas.

Le sexe

Les HI sont plus fréquents chez les filles : 2,5 à 4 filles pour 1 garçon, la prédominance étant encore plus nette pour les formes graves comme le syndrome PHACES, qui associe malformations de la fosse postérieure, H. capillaires, anomalies des artères cérébrales, coarctation de l’aorte et autres malformations cardiaques et oculaires, anomalies sternales. Ce syndrome concerne 9 filles pour 1  garçon. (21,22) Les données de notre étude, comme ceux de la littérature, ont également montré une prédominance féminine avec un sexe ratio de 2,3 pour le groupe 1 et de 5 pour le groupe 2. Dans la série de Chakkittakandiyil (11), on retrouve une légère prédominance féminine avec 56,77% de filles sur un total de 73 patients.

Antécédents et facteurs de risque : 

Plusieurs facteurs prédisposant ont été mis en évidence :
• le sexe féminin : 2,5 à 4 filles /1garçon (ce sexe ratio a tendance à diminuer chez les prématurés). (21,22)
• la peau blanche (race caucasienne) (11, 23)
• un contexte d’hypoxie anté ou per-natale : prématurité (<37semaines d’aménorrhée), petit poids de naissance (<2500g), grossesses multiples, anomalies placentaires (placenta prævia), pré-éclampsie maternelle. (23)
• l’âge maternel élevé (23)
• le prélèvement de villosité choriale (ceci était montré pour la procédure transcervicale mais pas pour la procédure trans-abdominale).

Une étude chinoise a montré des facteurs de risque différents, notamment le faible niveau d’éducation des parents et le travail manuel chez la mère.

Dans notre étude, nous avons retrouvé :
• 6 cas de souffrance néonatale
• 3 cas de prématurité avec un poids inférieur à 2000g
• 1 cas de grossesse gémellaire
• aucune notion de consanguinité ni d’antécédents familiaux d’HI ni de prise médicamenteuse.

Table des matières

INTRODUCTION
PATIENTS ET METHODES
RÉSULTATS
I. L’étude épidémiologique
1. L’âge au moment du diagnostic
2. Le sexe
3. Les antécédents pathologiques
II. L’étude clinique
1. Histoire de la maladie
2. Examen clinique
3. Formes graves et complications
III. Bilan paraclinique
1. Bilan diagnostic
2. Bilan d’extension
IV. Traitement
1. Traitement antérieur
2. Traitement par le Timolol topique 0,5%
3. Effets communs du timolol sur les HI
4. Effets du timolol sur les HI ulcérés
5. Tolérance et effets secondaires liés au traitement
6. Complications liées au traitement
V. Évolution après arrêt du traitement
VI. Analyse statistique
DISCUSSION
I. Historique
II. L’ Étude épidémiologique
1. L’âge
2. Le sexe
3. Antécédents et facteurs de risque
III. L’étude clinique
1. La localisation
2. Le type
3. La taille
IV. Le cycle évolutif
1. À la naissance
2. Phase de croissance
3. Phase de stabilisation
4. Phase de régression
V. Complications et risques possibles des HI
1. Risque vital
2. Risque fonctionnel
3. Risque esthétique
4. Complications générales
5. Complications locales
VI. Bilans complémentaires
1. Bilan diagnostic
2. Bilan d’extension
VII. Prise en charge thérapeutique
1. Traitement topique
2. Traitement par voie générale
3. Traitement chirurgical
4. Autres moyens thérapeutiques
CONCLUSION

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