Altération du développement neurologique

Classifications et effets biologiques

Les pesticides utilisés sont classés en fonction de leur cible biologique :
• Les herbicides, destinés à limiter l’installation d’espèces végétales adventices ;
• Les fongicides, destinés à éliminer les champignons ;
• Les insecticides, destinés à tuer les insectes ou à empêcher le déroulement normal de leur cycle de vie ;
• Les molluscicides, destinés à éliminer les escargots et limaces ;
• Les rodenticides, destinés à éliminer les rongeurs ;
• Les acaricides, destinés à éliminer les acariens.
Compte tenu de l’usage des différentes molécules actives (destruction ou limitation de croissance des organismes biologiques considérés comme ravageurs), celles-ci sont généralement classées selon leur mode d’action sur les systèmes biologiques. Sans être exhaustif, le tableau 1 présente plusieurs des cibles biologiques en fonction des classes de pesticides.
Les insecticides vont altérer la neurotransmission pour perturber le comportement ou la survie des insectes. Par exemple, les organophosphorés et carbamates ont la capacité d’inhiber les acétylcholinestérases, conduisant à une hyperstimulation des récepteurs post-synaptiques cholinergiques, provoquant des syndromes de type muscarinique, nicotinique ou central (Fukuto 1990). Les pyréthrinoïdes, quant à eux, vont avoir une influence sur la cinétique des canaux sodium voltage dépendant, provoquant une modification du potentiel d’action au niveau des neurones, et conduisant à une diminution de leur seuil d’excitabilité (Soderlund et al. 2002). Les fongicides vont agir sur les fonctions cellulaires de base responsables de la croissance. Par exemple, les strobilurines sont capables d’inhiber le complexe mitochondrial III, bloquant la respiration cellulaire alors que les benzimidazoles vont se fixer sur la β-tubuline, inhibant la division cellulaire. Les imidazoles, triazoles et pyrimidines, largement représentés, inhibent la 14α-déméthylase, enzyme impliquée dans la biosynthèse des stérols. Les herbicides inhibent généralement les voies métaboliques des végétaux en bloquant la division cellulaire, la synthèse des acides aminés, des lipides, ou la photosynthèse. Par exemple, les dinitroanilines et les N-phénylcarbamates inhibent la division cellulaire par action sur les tubulines, les aryloxyphénoxypropionates, thiocarbamates et chloroacétamides inhibent la synthèse des lipides par action respective sur l’acétylcoenzyme A ou sur les élongases. Enfin, le glyphosate aura plutôt une action sur la synthèse des acides aminés par inhibition de la 5-énolpyruvique-shikimate-3-phosphate synthétase, ce qui conduit à une perturbation de la synthèse des protéines et provoque un jaunissement des feuilles (Aubertot et al. 2005).

Utilisation agricole des pesticides en France et en Bretagne

L’utilisation de molécules organiques de synthèse à visée pesticides s’est généralisée au début des années 30, après la mise en évidence des propriétés insecticides des thiocyanates et des propriétés fongicides des dithiocarbamates. L’industrie des pesticides a ensuite connu un réel essor avec l’introduction du dichlorodiphényltrichloroéthane (DDT) en 1942. La période qui suit la seconde guerre mondiale (1945-1955) est marquée par la synthèse des molécules de « deuxième génération » considérées comme moins persistantes et moins toxiques (insecticides organophosphorés, carbamates, urées, triazines). La plupart des fongicides seront développés entre 1950 et 1970 avec l’arrivée plus tardive des fongicides systémiques (imidazoles, triazoles, carbamates, pyrimidines) (Fournier 1999). Dans la deuxième moitié du XXème siècle, la France a développé un système de production agricole fondé sur l’utilisation de pesticides de manière intensive, ce qui a contribué à l’augmentation des rendements et à la régularité de la production. Actuellement, la France est l’un des premiers utilisateurs mondiaux de pesticides. L’utilisation représente depuis une dizaine d’années un peu moins de 80 000 tonnes par an3. En 2012, 309 pesticides différents étaient autorisés et commercialisés en France. Ces substances se répartissaient, pour les principaux pesticides, en 46 % de fongicides, 33 % d’herbicides et moins de 5 % d’insecticides (INSERM 2013).
Comme le montre la figure 2, les grandes cultures (céréales, colza, maïs, pommes de terre, betteraves, pois, tournesol) et les prairies représentaient en 2006 une part importante de la surface agricole utile en France (2a). L’emploi des pesticides en euros par hectare incombait pour 67 % à ces cultures (hors légumes) (2b). La consommation en euros par hectare des pesticides est très corrélée à l’indicateur de fréquence de traitement4 et reflète donc la pression sanitaire à l’échelle du territoire. Les grandes cultures apparaissent comme fortement utilisatrices de pesticides car elles couvrent une grande partie de la surface agricole utile française (45,7 %). Les données de consommation des pesticides ramenées en euros par hectare montrent quant à elles que la pression phytosanitaire la plus forte est liée, localement, aux cultures d’arbres fruitiers, à la vigne et à l’horticulture (les surfaces agricoles concernées sont faibles, mais les fréquences de traitement sont plus élevées) (2c).
Parmi les grandes cultures, celles qui contribuent le plus à l’utilisation des pesticides sont les céréales, le maïs, le colza et la pomme de terre. Cette contribution varie en fonction des pesticides considérés : par exemple, les céréales sont particulièrement concernées par les herbicides et les fongicides, alors que le colza l’est plus par les insecticides (Guichard 2009).
En Bretagne, plus de 60 % des surfaces sont consacrées aux activités agricoles, dont la moitié concerne la culture de céréales et de maïs (figures 3). Dans les années 2000, presque toutes les surfaces cultivées recevaient au moins 4 différents traitements pour contrôler les mauvaises herbes (herbicides), les champignons (fongicides) ou la prolifération des insectes (insecticides). Mille quatre cents tonnes de pesticides ont été utilisés en 2001, avec une surreprésentation des herbicides (plus de 70 % sur le total des matières actives utilisées en masse) (figure 4), qui peut en partie être expliquée par la représentation importante des cultures de maïs et par les conditions météorologiques (Direction Régionale Bretagne de l’alimentation de l’agriculture et de la forêt (DRAAF) 2009).
Les molécules herbicides les plus utilisées entre 2001 et 2004 sur le maïs et le blé étaient l’isoproturon, le bromoxynil, la sulcotrione, le diflufénicanil, l’ioxynil, le nicosulfuron, le phenmédiphame, l’alachlore, l’acétochlore, le prochloraze et le S-métolachlore. Pour les fongicides, en 2004, 100 % des parcelles cultivées en blé recevaient au moins un traitement et le tiers recevaient jusqu’à 3 traitements. Plus de la moitié recevaient de l’époxiconazole, du krésoxym-méthyl, de l’azoxystrobine, du tébuconazole ou du fenpropimorphe. En ce qui concerne les régulateurs de croissance, ce sont surtout le chlorméquat et l’éthéphon qui étaient les plus utilisés sur le blé à cette même période (respectivement 34 % et 14 % des surfaces traitées). Les insecticides du maïs étaient principalement représentés par 3 molécules : le carbofuran, le carbosulfan et le benfuracarbe (Cellule d’orientation régionale pour la protection des eaux contre les pesticides Région Bretagne 2007). En 2006, les principales classes de pesticides utilisées étaient des chloroacétanilides, carbamates, morpholines, triazoles, organophosphorés, ou encore pyréthrinoïdes (DRAAF, 2009).

Expositions environnementales aux pesticides

Lors des activités agricoles, les pesticides peuvent être appliqués de différentes façons et sous différentes formes en fonction du type de traitement et de la culture traitée (pulvérisation d’aérosols, utilisation de granulés ou de semences traitées…). Les pesticides ainsi que leurs produits de transformation (dégradation environnementale, métabolisme dans les plantes) peuvent alors se retrouver dans les différents compartiments de l’environnement et sont à l’origine de contaminations multiples qui viennent s’ajouter aux pollutions passées (figure 4). Ce transfert est plus ou moins bien connu mais il dépend en grande partie des propriétés physico-chimiques du pesticide et du mode d’application (Rice et al. 2007). Ainsi par exemple, lors d’un épandage par pulvérisation, 10 à 70 % de la substance peuvent être perdus au sol, et jusqu’à 50 % dans l’atmosphère (Aubertot et al. 2005).
Ce sont tous les compartiments de l’environnement qui peuvent être contaminés : les sols, l’air, l’eau ainsi que les aliments qui sont produits à partir des végétaux traités. Les contaminations conduisent donc à des expositions humaines complexes, car concernant des centaines de molécules différentes et toutes les voies d’exposition (orale, respiratoire, cutanée). Les expositions alimentaires de la population aux pesticides sont plutôt bien documentées pour un certain nombre de résidus de pesticides, comme en témoignent les nombreuses études réalisées et en particulier les études de l’alimentation totale (ANSES 2011). En revanche, les expositions environnementales via les autres compartiments sont moins bien appréhendées (ANSES and ORP 2010) alors que les contaminations sont bien réelles (Duyzer 2003). La quantification de molécules mères et de leurs métabolites dans les fluides ou les tissus biologiques a confirmé la contamination multiple. Par exemple, l’enquête nationale américaine NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), mise en œuvre pour évaluer la santé et le statut nutritionnel des américains, et incluant des mesures biologiques, a montré la présence de niveau détectable d’un grand nombre de substances chimiques ou de leurs métabolites, incluant des pesticides (phénylphénol, acide 2,4-dichlorophénoxyacétique, dieldrine, heptachlore, chlorophénols, métabolites alkylphosphates des organophosphorés), dans le sang ou les urines de la population (Center for Disease Control and Prevention 2013). De même, le volet environnemental de l’enquête nationale nutrition santé de l’Institut de Veille Sanitaire (InVS) a montré que la population française était exposée à de nombreux pesticides différents dont l’hexachlorobenzène (HCB), l’isomère bêta de l’hexachlorocyclohexane (β-HCH), le DDT et le DDE, des chlorophénols, ainsi que les métabolites des organophosphorés et des pyréthrinoïdes (Fréry et al. 2013).
De plus, un certain nombre d’études ont observés des corrélations positives entre le fait de vivre à proximité d’activités agricoles ou dans des régions rurales, et l’exposition des individus aux pesticides : la distance au champ a été inversement corrélée au niveau de pesticides mesurés dans les poussières des maisons et/ou dans les urines (métabolites des organophosphorés) (Loewenherz et al. 1997; Lu et al. 2000). Cela a été confirmé par certains auteurs qui ont montré une corrélation entre les concentrations de chlorpyrifos, diméthylchlorthal, iprodione, phosmet et simazine dans les poussières de 89 maisons et la proximité d’activités agricoles (dans un rayon de 1250 m) (Gunier et al. 2011). D’autres ont étudié les déterminants des expositions aux organophosphorés chez 400 enfants californiens et ont montré que les concentrations urinaires de dialkylphosphates étaient plus élevées chez les enfants âgés de 12 mois vivant dans un rayon de 60 m autour de cultures agricoles (Bradman et al. 2011). Enfin, plus récemment, Chevrier et al. (2014) ont montré une corrélation positive entre la présence de culture de maïs dans un rayon de 350 m autour de la résidence de 579 femmes bretonnes et les concentrations urinaires en métolachlore, acétochlore et métabolites d’atrazine (herbicides du maïs) (Chevrier et al. 2014). Vivre en milieu rural ou à proximité d’une ferme a également été considéré comme un facteur de risque de l’exposition aux pesticides chez 190 enfants chiliens (Munoz-Quezada et al. 2012). De plus, la littérature s’accorde sur l’utilité de l’association de la cartographie et des systèmes d’information géographique pour évaluer les expositions environnementales aux pesticides, sans remettre en cause la nécessité d’y associer, autant que faire se peut, une approche plus directe comme la mesure biologique (Green et al. 2002).

Effets sanitaires des pesticides en population humaine

Les effets sanitaires des pesticides chez l’Homme sont à ce jour bien documentés dans des conditions d’exposition élevées, notamment chez les travailleurs exposés, pour qui la présomption d’une association entre l’exposition et le lymphome non Hodgkinien, le myélome multiple, le cancer de la prostate, la leucémie, la maladie de Parkinson, la maladie d’Alzheimer, les troubles cognitifs et l’altération de la fertilité est considérée comme forte ou moyenne (INSERM, 2013). La description de ces effets ne fera donc pas l’objet de ce manuscrit.
En revanche, les résultats des études investigant les effets liés à des expositions environnementales, expositions souvent complexes et à faibles doses, sont encore controversés, en particulier lorsqu’il s’agit d’étudier les effets développementaux d’expositions pré- ou péri-natales (Burns et al. 2013 ; Shafer et al. 2005). Pourtant, les périodes précoces de la vie peuvent être considérées comme particulièrement vulnérables face aux expositions aux agents chimiques.

La vulnérabilité fœtale

Le développement intra-utérin est un processus extrêmement complexe pendant lequel l’embryon puis le fœtus peuvent être particulièrement vulnérables aux facteurs environnementaux, et plus spécifiquement à partir de la fin de la troisième semaine du développement, lorsque la circulation extra-embryonnaire débute, et donc que les échanges avec le sang maternel se mettent en place. La 4ème semaine de développement signe le début de l’organogenèse caractérisée par de nombreuses migrations cellulaires et un processus morphogénétique régi par des mécanismes moléculaires extrêmement précis. Cette période est donc considérée comme critique pour les malformations. Jusqu’à la 8ème semaine, la mise en place des tissus fondamentaux entraîne des modifications morphologiques complexes : formation du tube neural, des structures uro-génitales primitives et de tous les autres organes primitifs. Entre la 8ème et la 11ème semaine (3ème mois), les structures uro-génitales primitives évoluent selon les sexes pour former l’appareil génital. Cette fenêtre de développement est particulièrement sensible à l’influence hormonale (différenciation sexuelle). Le développement et la différenciation de la plupart des organes et tissus sont aboutis à la fin du 4ème mois (formation des voies aériennes, différenciation des neurones et des cellules de la glie dans la paroi du tube neural). Les prolongements axonaux des neurones se développent seulement à partir de la 17ème semaine. Quant à l’appareil respiratoire, les premières alvéoles pulmonaires ne seront formées qu’à la 24ème semaine avec la sécrétion du surfactant. La période qui suit (après le 6ème mois), jusqu’à l’accouchement, est surtout marquée par la croissance du fœtus5.
De nombreux systèmes tissulaires et enzymatiques poursuivent leur croissance et leur maturation pendant la période post-natale lors du développement de l’enfant. Ainsi, par exemple, au niveau du système respiratoire, les sacs alvéolaires continuent de se développer jusqu’à environ 7 ans (Dilly 1984). Au niveau du système nerveux, la différenciation neuronale se poursuit jusqu’à 2 ans environ, âge auquel le cerveau a pratiquement atteint le poids de celui de l’adulte (Casey et al. 2000). La formation des gaines de myéline et des synapses est maximale de 0 à 3 ans, puis la densité synaptique diminue au cours du temps selon des phénomènes apoptotiques jusqu’à l’âge adulte (remodelage du cortex cérébral au cours de la vie). Au niveau du système reproducteur, si l’appareil génital est complet dès la naissance, chez le garçon ce n’est qu’à partir de la puberté que les spermatogonies se différencieront en spermatozoïdes sous l’influence de la testostérone de nouveau secrétée par les cellules de Leydig. Une altération des cellules souches à tout moment de l’enfance peut donc conduire à une altération de la production des spermatozoïdes qui ne sera visible qu’après la puberté (Griswold 1998).
Pendant cette période de vulnérabilité accrue, l’exposition de la mère, puis de l’enfant, à de faibles doses de substances toxiques pourrait être responsable d’effets sanitaires à long terme (Grandjean et al. 2008). De fortes présomptions pèsent déjà, depuis plusieurs décennies, sur les substances capables de moduler la synthèse ou l’activité des hormones sexuelles pendant les périodes précoces de la vie (perturbateurs endocriniens agissant sur les récepteurs aux œstrogènes, aux androgènes, ou sur la synthèse des hormones stéroïdiennes), et qui, selon certains auteurs, pourraient être responsables des modifications des fonctions de reproduction de l’homme observées dans les pays industrialisés : diminution de la qualité du sperme, augmentation de l’incidence de certains cancers hormono-dépendants ou des malformations de l’appareil génital (Irvine 2001 ; Skakkebaek et al. 2006). De nombreuses études suggèrent également un rôle des contaminants chimiques dans l’altération des fonctions thyroïdiennes et un lien avec le développement neurologique de l’enfant (Miller et al. 2009). D’autres types de substances, pouvant avoir des effets sur les systèmes nerveux, immunitaire ou reproducteur, sans modification de la fonction endocrinienne, pourraient également être concernés. C’est ainsi que le concept de l’origine fœtale des pathologies (DOHaD, developmental origins of human adult diseases) apporte aujourd’hui de nouveaux éclairages sur l’origine des maladies chroniques actuelles. Ce concept repose sur le principe que les évènements périnataux sont « mémorisés » par l’organisme en développement et que le phénotype des cellules évolue en fonction de ces évènements au travers de l’expression génique et de la régulation épigénétique (Barker et al. 1989). Ce concept est né à partir des observations épidémiologiques réalisées chez la descendance des femmes enceintes ayant connu la famine lors de l’hiver 1945 aux Pays-Bas pendant l’occupation allemande. L’altération de la croissance fœtale et la petite taille à la naissance dues à la malnutrition de la mère ont été associées à une augmentation du risque de développer des pathologies cardiovasculaires, métaboliques ou osseuses à l’âge adulte (infarctus, hypertension, diabète de type 2, ostéoporose) (Osmond and Barker 2000).
Ainsi, les phases de développement d’un organisme (périodes embryonnaire, fœtale et post-natale) peuvent être considérées comme des périodes de vulnérabilité accrue. De nombreuses hypothèses ont été formulées et étudiées ces dernières années sur l’impact des expositions environnementales de la femme enceinte aux pesticides sur le développement intra-utérin et post-natal.

Les effets des pesticides lors d’expositions périnatales

L’analyse des publications relatives aux études des effets sanitaires liés aux expositions environnementales aux pesticides (pendant la grossesse et/ou la petite enfance) montre que ces expositions pourraient être responsables d’un certain nombre d’effets sur les issues de grossesse (fausse-couches, malformations congénitales, restriction de croissance intra-utérine, petit poids de naissance, petit périmètre crânien) mais aussi sur le développement cognitif ou moteur de l’enfant et son comportement à plus long terme. L’analyse récente publiée par l’INSERM montre que c’est surtout pour certaines familles de pesticides que la présomption d’effets est la plus forte, et en particulier pour les organochlorés, organophosphorés, carbamates, et triazines, les plus étudiés (INSERM, 2013). Compte-tenu de la publication récente des travaux de l’INSERM, l’objet de ce chapitre est de synthétiser les principales conclusions que l’INSERM a porté sur ces études, et de mettre à jour les données au regard de la littérature parue depuis.