Nouvelles perspectives pour les complexes de lanthanides dérivés du squelette PCTA

Nouvelles perspectives pour les complexes de
lanthanides dérivés du squelette PCTA

La place du PCTA[12] parmi les ligands polyaminocarboxyliques

La recherche de composés visant à pallier la cinétique de formation lente des complexes macrocycliques basés sur le DOTA ou le TETA a conduit à la synthèse d’autres structures au degré de préorganisation plus élevé, parmi lesquelles le PCTA[12] (Pyridine containing Cyclen Triacetic Acid), un dérivé du cyclène ou un motif aminodiéthylène est remplacé par un motif 2,6-méthylènepyridine (Figure 1.9). Costa et al. ont montré que l’incorporation d’une pyridine au sein de tétraamines cycliques abaissait les constantes de stabilité des complexes formés avec des ions divalents, tout en augmentant leur cinétique de complexation.38 Figure 1.9. Structure du pyclène (à gauche) et du PCTA[12] (à droite) Chapitre 1 25 Stetter et al. ont été les premiers à proposer la synthèse et à déterminer les paramètres thermodynamiques de complexes du PCTA[12] avec un certain nombre de métaux divalents.30 Delgado et al. ont repris et élargi ces recherches à quelques métaux de transition trivalents, puis Tircsó et al. se sont finalement intéressés aux complexes de lanthanides du PCTA[12] une dizaine d’années plus tard.

Considérations thermodynamiques et cinétiques

Afin de permettre une meilleure approche des potentialités du PCTA[12], d’autres ligands polyaminocarboxyliques linéaires ou cycliques sont présentés ciaprès pour une étude comparative. En plus du DTPA, du NOTA et du DOTA déjà évoqués, deux autres chélatants heptadentes sont considérés (Figure 1.10). Le chélatant Py a initialement été développé en tant que sonde bimodale IRM/imagerie optique, et est l’homologue acyclique du PCTA.Le second est le DO3A, un dérivé heptadente du DOTA proposant seulement trois groupements acide acétique.

Stabilité thermodynamique

La stabilité thermodynamique d’un complexe reflète la force de l’interaction entre un ligand et un métal donné. Cette grandeur est caractérisée par une constante (log KML), et est dépendante de plusieurs paramètres tels que la basicité totale ou la Chapitre 1 26 denticité du ligand. De manière générale, les ligands macrocycliques ayant le plus d’atomes donneurs basiques forment les complexes les plus stables thermodynamiquement. 45 De plus, la stabilité des complexes de lanthanides est relative à la basicité totale du ligand ( log Ki), il est donc à prévoir que les chélates dérivés du PCTA[12] soient moins stables que ceux du DO3A, du DTPA, ou du DOTA (Tableau 1.5).

En prenant le gadolinium comme exemple, les constantes de stabilité thermodynamique (log KGdL) du PCTA[12], du DO3A et du DOTA sont respectivement de 20,4, 21,1, et 24,7, pour des valeurs de constantes de basicité totale de 25,95, 28,74 et 32,75. Les complexes de métaux de transition et le complexe de gadolinium du PCTA[12] sont respectivement jusqu’à quatre ordres de grandeur et près de deux ordres de grandeur plus élevés que leurs homologues acycliques issus du ligand Py (log KGdPy = 18,6), mettant en évidence l’influence de l’effet macrocyclique Chapitre 1 27 sur la stabilité des complexes. Trois autres considérations peuvent également être observées : o parmi tous les ligands heptadentes, donc à nombre de fonctions coordinantes égal, le PCTA[12] forme des complexes cent fois plus stables que son homologue linéaire, et presque aussi stables que ceux du DO3A, o bien que plus rigide, la cavité du PCTA[12] semble être parfaitement adaptée à la coordination des lanthanides et forme des complexes dont les constantes de stabilité sont jusqu’à six ordres de grandeur plus élevées que celles du NOTA (log KGdNOTA = 14,3), o la plus haute stabilité (opposée à ce qu’aurait prédit la série d’Irving-William) de [Zn(PCTA)] – comparée à celle de [Cu(PCTA)] – montre que le PCTA[12] pourrait être utilisé à des fins de complexation sélective du cation Zn2+, o dans le cas du PCTA[12], Tircsó et al. rapportent des valeurs de constantes de stabilité des complexes d’ions lanthanides similaires à celle du complexe de zinc (log KZnPCTA = 20.48) contrairement à ce qu’avait rapporté Delgado et al. (log KZnPCTA = 18.22).39,40 Des réactions de transmétallation entre ces complexes ne sont donc pas à exclure.

1.3.1.2 Inertie cinétique

La détermination de la constante de stabilité thermodynamique est un critère incontournable pour la caractérisation d’un complexe métallique. Plusieurs publications ont cependant mis en évidence l’importance de l’évaluation de la stabilité cinétique de ces complexes si une application in vivo est envisagée. D’autres facteurs tels que le pH, la résistance à la transmétallation ou à la transchélation sont en effet à prendre en compte lorsque la stabilité des complexes d’ions lanthanides en milieux biologiques est évoquée. La présence d’ions endogènes compétiteurs comme le zinc, le cuivre ou le fer, ou la grande affinité des lanthanides pour les ions phosphates, citrates ou carbonates peuvent déplacer l’équilibre de complexation et conduire au relargage in vivo du métal. La manière la plus simple d’appréhender l’inertie cinétique d’un complexe est de le placer en milieu acide (i.e. dans un état thermodynamiquement Chapitre 1 28 instable), et de mesurer, suivant les techniques employées, l’évolution de sa concentration ou celle de l’ion dissocié en fonction du temps. Une constante de vitesse de dissociation peut alors être déterminée, caractérisant la capacité du complexe à se dissocier. Plus la valeur de cette constante sera grande, plus le complexe se dissociera facilement (Tableau 1.6).

Table des matières

Introduction générale
Chapitre 1 : Le PCTA[12] – Une plateforme polyvalente pour la complexation d’ions métalliques
1 Complexes métalliques et choix de la structure chélatante
1.1 Les lanthanides
1.1.1 Propriétés électroniques et chimiques des ions Ln(III)
1.1.2 Propriétés spectroscopiques et magnétiques des ions Ln(III)
1.1.3 A la recherche de ligands efficaces
1.2 Les ligands polyaminocarboxyliques
1.2.1 Les ligands polyaminocarboxyliques linéaires
1.2.2 Les ligands polyaminocarboxyliques macrocycliques
1.2.2.1 Généralités sur les ligands macrocyclique
1.2.2.2 Les macrocycles polyaminocarboxyliques en imagerie
1.2.3 Les agents bifonctionnels chélatants
1.3 La place du PCTA[12] parmi les ligands polyaminocarboxyliques
1.3.1 Considérations thermodynamiques et cinétiques
1.3.1.1 Stabilité thermodynamique
1.3.1.2 Inertie cinétique
1.3.1.3 Cinétique de formation
1.3.2 Autres considérations
1.4 Conclusion : intérêt de la plateforme
2 Les complexes dérivés du PCTA[12] et leurs applications
2.1 … en imagerie par résonance magnétique nucléaire (IRM)
2.1.1 Principe de l’imagerie par résonance magnétique
2.1.2 Les agents de contraste
2.1.2.1 Les agents de contraste de type T2
2.1.2.2 Les agents de contraste de type T1
2.1.3 Paramètres influençant la relaxivité
2.1.4 Les complexes dérivés du PCTA[12] en tant qu’agents de contraste
2.2 … en médecine nucléaire
2.2.1 La tomographie par émission de positrons (TEP)
2.2.2 La tomographie par émission monophotonique (TEMP)
2.2.3 La radiothérapie interne vectorisée (RIV)
2.2.4 Les complexes de radionucléides dérivés du PCTA[12]
2.2.4.1 Applications en imagerie
2.2.4.2 Applications en radiothérapie
2.3 … en imagerie optique de fluorescence
2.3.1 Concepts généraux sur la luminescence
2.3.1.1 Fluorescence et phosphorescence
2.3.1.2 Caractéristiques optiques des fluorophores
2.3.2 Les fluorophores organiques et leurs limites
2.3.3 Les complexes d’ions Ln(III) luminescents
2.3.3.1 La luminescence en temps résolu
2.3.3.2 Sensibilisation des ions Ln(III) : effet d’antenne
2.3.3.3 Prérequis d’un complexe d’ion Ln(III) luminescent
2.3.4 Les complexes dérivés du PCTA[12] en tant que sondes luminescentes
3 Synthèse de la plateforme : revue bibliographique
3.1 Introduction générale sur la synthèse de polyamines macrocycliques
3.1.1 Principe de haute dilution
3.1.2 Effet de matrice ou « effet template »
3.1.3 Considérations structurelles du précurseur
3.2 Voies de synthèse du PCTA
3.2.1 Richman-Atkins et premières synthèses du PCTA
3.2.2 Utilisation des groupements nosyle
3.2.3 Autres méthodes de protection des amines
3.2.4 Autres méthodes de cyclisation
3.3 Synthèse de ligands bifonctionnels chélatants dérivés du PCTA
3.4 Synthèse de dérivés du PCTA à différentes fonctions complexantes
3.4.1 Synthèse de dérivés symétriques
3.4.2 Synthèse de dérivés à fonctions mixtes
4 Objectifs du projet
5 Références
Chapitre 2 : Synthèse et caractérisation des ligands
1 Introduction
2 Séquence « d’alkylation/cyclisation » et synthèse du PCTA[12]
2.1 Synthèse du précurseur triamine
2.1.1 A partir de la diéthylènetriamine
2.1.2 A partir de la N-benzyléthanolamine
2.2 Réaction de macrocyclisation et formation du PCTA[12]
3 Synthèse de ligands bifonctionnels chélatants C-fonctionnalisés dérivés du PCTA[12]
3.1 Introduction d’une fonction acide carboxylique aromatique
3.2 Introduction d’une fonction phénol
4 Synthèse de ligands bifonctionnels chélatants N-fonctionnalisés dérivés du PCTA[12]
4.1 Introduction d’une fonction ester de méthyle
4.2 Introduction d’une fonction acide carboxylique aliphatique en -position de la fonction
coordinante centrale
4.3 Introduction d’une fonction amine primaire aromatique en -position de la fonction coordinante centrale
5 Synthèse de ligands à fonctions mixtes
5.1 Préparation des précurseurs triamine
5.2 Macrocyclisation et formation des ligands H2L4, H3L5 et H4L6
6 Vers l’amélioration de l’effet d’antenne
6.1 A partir du noyau pyridine
6.1.1 Synthèse du dérivé PCTA[12]-cs124-CF3
6.1.2 Synthèse du dérivé PCTA[12]-HBim
6.2 Synthèse de ligands à noyau(x) phénol : H4L9 et H8L10
7 Références
Chapitre 3 : Synthèse et évaluation physico-chimique des complexes de lanthanides
1 Préparation et caractérisation des complexes de lanthanides Ln(III) (Ln = Eu, Gd, Tb)
2 Etude de la sphère de coordination des complexes de lanthanides
2.1 Propriétés d’absorption des complexes de lanthanides
2.2 Propriétés de luminescence des complexes Eu(III) et Tb(III)
2.2.1 Spectres d’émission de luminescence
2.2.2 Spectres d’excitation de luminescence : mise en évidence de l’effet d’antenne
2.2.3 Durées de vie de luminescence et nombre de molécules d’eau
3 Etude relaxométrique des complexes de gadolinium
3.1 Généralités théoriques sur la relaxivité
3.2 Evaluation relaxométrique des complexes Gd(III)
3.2.1 Mesure de la relaxivité
3.2.2 Détermination du temps moyen de résidence des molécules d’eau τM
3.2.3 Profils NMRD et détermination du temps de corrélation rotationnel τR
3.2.4 Transmétallation : stabilité vis-à-vis des ions Zn2+
3.3 Conclusion
4 Vers l’amélioration de l’effet d’antenne
4.1 Etude photophysique des ligands à noyau pyridine H3L7 et H3L8 et des complexes dérivés
4.1.1 Evaluation photophysique des chromophores modèles
4.1.2 Evaluation photophysique des ligands H3L7 et H3L8 et de leurs complexes Ln(III)
4.1.3 Etude de la stabilité du complexe L8.Eu
4.2 Etude de la luminescence des ligands à noyau(x) phénol
4.2.1 Stœchiométrie des complexes
4.2.2 Propriétés d’absorption des ligands et de leurs complexes Ln(III)
4.2.3 Propriétés de luminescence des complexes Ln(III)
4.2.4 Stabilité des complexes Tb(III) en solution aqueuse
4.3 Conclusion
5 Référence
Experimental section
1 Materials and equipment
1.1 Chemicals and reagents
1.2 Chromatography
1.3 Characterization
2 Synthesis of compounds 1
3 Synthesis of ligands H3PCTA[12], H4L1 H8L10
4 Synthesis and characterization of Ln(III) complexes
5 Relaxometric experiments
6 Photophysical experiments
7 References
Conclusion générale