CONTRÔLE DE LA QUALITE DE MEDICAMENTS A BASE D’ISONIAZIDE ET D’ARTEMETHER-LUMEFANTRINE

 ARTEMETHER-LUMEFANTRINE 

 Présentation L’artéméther-luméfantrine est utilisé comme thérapie et en prévention tertiaire dans les cas de paludisme simple. Le premier laboratoire pharmaceutique à l’avoir commercialisé est Novartis sous la marque de Coartem® dans les pays en voie de développement et de Riamet® ailleurs. Recommandé par l’OMS pour son efficacité sur les souches 8 du parasite Plasmodium falciparum, il est conseillé pour les zones endémiques de type « C ». Selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), les lignes directrices actuelles pour le traitement du paludisme à falciparum non compliqué recommandent l’utilisation de la thérapie combinée à base d’ artémisinine (ACT). Artéméther / luméfantrine est un ACT préqualifié par l’OMS pour l’efficacité, la sécurité et la qualité, approuvé par Swissmedic en Décembre 2008 et récemment approuvé par la FDA américaine. Ses deux composantes ont des modes d’action qui fournissent une activité antipaludéenne synergique. Il est indiqué pour le traitement des nourrissons, des enfants et des adultes, l’infection aigüe non compliquée due à Plasmodium falciparum ou infections mixtes incluant P. falciparum. Une formulation avec une meilleure palatabilité a été développée spécialement pour les enfants (Coartem ® dispersibles), il se disperse rapidement dans une petite quantité d’eau pour faciliter l’administration. Les avantages de combiner deux ou plusieurs médicaments antipaludiques sont : –les taux de guérison ont généralement augmenté; –dans les rares cas où un parasite mutant résistant à l’un des médicaments réapparaît au cours de l’infection, il sera tué par l’autre médicament. Cette protection mutuelle prévient l’émergence de la résistance; –les deux médicaments partenaires dans une combinaison doivent être indépendamment efficaces. Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.  Données pharmacocinétiques La luméfantrine interviendrait en interférant avec la polymérisation de l’hémoglobine en hémozoïne au sein du parasite. Elle a une demi-vie de 4 à 6 jours et est dégradée dans le foie par le cytochrome P450 3A4. Elle est toujours utilisée en racémique bien que les différents énantiomères ont une activité pharmacologique différente.  Considérations thérapeutiques La luméfantrine est un médicament antipaludéen destiné à traiter les cas de paludisme à Plasmodium falciparum non compliqué. Elle est toujours utilisée 12 en association fixe avec l’artéméther dans un rapport artéméther/luméfantrine de 1:6, les monothérapies à la luméfantrine n’étant approuvées nulle part dans le monde. De nature liposoluble, son absorption est favorisée par la prise pendant un repas riche en lipides. Elle fait partie de la liste des médicaments essentiels de l’Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en Avril 2013).  Mode d’action La faible parasitémie résistante au dérivé de l’artémisinine est éliminée par la luméfantrine d’action plus durable. Dans les schémas thérapeutiques avec une prescription d’une ACT pendant trois jours, le composé d’artémisinine n’est présent dans l’organisme que durant deux cycles asexués du protozoaire (chaque cycle dure deux jours, sauf pour les infestations à Plasmodium malariae, pour lesquelles le cycle dure trois jours). Cette exposition à trois jours de traitement par l’artémisinine réduit le nombre de plasmodies (nom donné aux protozoaires de Plasmodium) présentes dans l’organisme d’un facteur approximativement égal à cent millions. Toutefois, l’élimination complète des plasmodies repose sur l’efficacité de la luméfantrine associée, qui doit persister à des concentrations parasiticides suffisantes jusqu’à ce que tous les hématozoaires infestants aient été tués. Ainsi, ceux-ci doivent être éliminés relativement lentement. Le résultat est que l’artéméther est « protégé » de la résistance par le médicament qui l’accompagne, pour autant que ce dernier soit efficace, et ce médicament d’accompagnement est lui-même partiellement protégé par l’artéméther. Les schémas thérapeutiques d’une ACT d’un ou deux jours ne sont pas recommandés pour la lutte contre Plasmodium malariae ; ils sont moins efficaces et confèrent une protection moindre à la luméfantrine s’éliminant lentement.  Indications En 1re intention : prophylaxie et thérapie du paludisme sans complication dû à des souches de Plasmodium résistantes aux amino-4-quinoléines chez les patients capables d’ingérer (pas de vomissements répétés, possibilité de manger/boire/téter, pas de convulsions récurrentes, absence de coma). 

TUBERCULOSE 

 La tuberculose est due à des mycobactéries appartenant au complexe Mycobacterium tuberculosis. Elle touche le plus souvent les poumons. C’est une maladie que l’on peut éviter et soigner. La tuberculose se transmet d’une personne à l’autre par voie aérienne. Quand une personne ayant une tuberculose pulmonaire tousse, éternue ou crache, elle projette des bacilles tuberculeux dans l’air. Il suffit d’en inhaler seulement quelques-uns pour s’infecter. II.1Epidémiologie de la tuberculose Environ un tiers de la population mondiale est porteuse d’une tuberculose latente, ce qui signifie que ces personnes ont été infectées par le bacille tuberculeux mais ne sont pas (ou encore) malades et ne peuvent pas transmettre la maladie. Sur toute la durée de leur vie, les sujets infectés par le bacille tuberculeux ont un risque de 10% de développer la maladie. En revanche, le risque est beaucoup plus élevé pour ceux qui ont un système immunitaire déficient, comme les personnes vivant avec le VIH/SIDA, en état de malnutrition ou ayant le diabète [4]. Le Programme National de Lutte contre la Tuberculose (PNT) a détecté 12810 cas de tuberculose au Sénégal, avec 3% de décès en 2012 [5]. Le Sénégal connaît une recrudescence des cas de tuberculose. Un nombre assez important de cas est en effet répertorié. On note ainsi 13 647 cas qui ont été détectés chez la population générale en 2015, dont 9114 cas de formes contagieuses. Une situation qui s’explique par le fait que bon nombre de malades interrompent le traitement de la maladie qui doit durer 6 mois pour la tuberculose pulmonaire et de 24 mois pour la forme multirésistante [6]. La tuberculose est cependant une maladie curable grâce aux antituberculeux modernes. II.2 Les antituberculeux Ils sont classés en deux catégories :  principaux antituberculeux ou de 1ere ligne tels que l’isoniazide (INH), la rifampicine (RMP),l’éthambutol (EMB) et la pyrazinamide (PZA) ; 14  médicaments antituberculeux de 2ème ligne à savoir la streptomycine (SM), la capréomycine (Capastat®), la cyclosérine (Cyclosérine®), l’éthionamide (Trécator®), les aminosides, l’acide para-amino salicylique PAS (Paser®), la thiacétazone (Thioacétazone-INH®), la rifabutine, les quinolones et les oxazolidinones I [7]. Pour la suite de cette étude nous nous limiterons seulement à l’isoniazide. 

 ISONIAZIDE   

L’isoniazide (INH), également appelée isonicotinyl hydrazine ou hydrazide de l’acide isonicotinique est un dérivé de l’acide isonicotinique. C’est un antibiotique utilisé en première intention pour la prévention et le traitement de la tuberculose latente et de la tuberculose active. Cette molécule est synthétisée au début du XXe siècle, mais son activité contre la tuberculose n’est signalée pour la première fois que dans les années 1950. Elle fait partie de la liste des médicaments essentiels de l’Organisation mondiale de la santé. L’isoniazide agit en bloquant la synthèse de l’acide mycolique, molécule indispensable des parois cellulaires des mycobactéries, entraînant la mort des mycobactéries intracellulaires ou extracellulaires. La prise de cet antibiotique peut entraîner une inflammation du foie mais aussi parfois une inflammation des nerfs périphériques. Voir sur la figure 2 ci-dessous un exemple d’Isoniazide comprimé.