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Dyslipoprotéinémie associée à l’hypercholestérolémie familiale

Présentation clinique

L’hypercholestérolémie, mesurée par des concentrations élevées de cholestérol (C-total et C-LDL) dès la naissance, est la principale caractéristique lipidique de l’HF. L’augmentation du C-LDL est étroitement associée à l’accumulation plasmatique de LDL.2, 135 Dans l’HFHe, les concentrations de C-LDL sont 2 à 3 fois supérieures à la normale et peuvent varier entre 4 et 14 mmol/L. Dans l’HFHo, l’augmentation est de 6 à 8 fois la normale et les concentrations varient de 12 à 25 mmol/L.5, 136, 137
L’importante variabilité dans les valeurs moyennes de C-LDL tant dans la forme hétérozygote qu’homozygote de l’HF est causée par les différences dans l’activité résiduelle du R-LDL.2, 128 Les mutations de type récepteur-nul (classes I et II) induisent un phénotype plus sévère que les mutations de type récepteur-défectueux (classes III, IV et V).31 Cette variabilité est telle qu’un patient hétérozygote porteur d’une mutation nulle dans le gène du R-LDL pourrait présenter un phénotype similaire à celui d’un patient homozygote porteur de mutations défectueuses.
La dyslipoprotéinémie associée à l’HF ne se limite pas qu’à une hypercholestérolémie et une accumulation de LDL. La diminution de la fonctionnalité du R-LDL a aussi un impact sur les concentrations de LRT, de HDL et de Lp(a). Une faible activité du R-LDL, particulièrement lorsque causée par une mutation récepteur-nul, est associée à des concentrations plasmatiques élevées de LRT hépatiques et intestinales et une hypertriglycéridémie modérée (concentrations de TG variant de ~1,5 à 3,0 mmol/L).135, 138-140 Les HDL présentent un contenu élevé en apo E et en TG, une capacité diminuée à stimuler l’efflux de cholestérol et des propriétés anti-inflammatoires et anti-oxydantes réduites.141, 142 Les concentrations de C-HDL sont relativement faibles. Enfin, les patients atteints d’HF présentent aussi des niveaux élevés de Lp(a).
En somme, le risque MCV important chez les patients avec une HF n’origine pas seulement de l’hypercholestérolémie. L’accumulation de LRT et de Lp(a) et la diminution des concentrations de C-HDL combinée à leur fonctionnalité altérée contribuent également à la pathogénèse de l’athérosclérose chez ces patients.

Physiopathologie

Altérations dans le métabolisme des lipoprotéines

L’augmentation des concentrations de C-LDL et de LDL est causée par un double mécanisme.2, 135 D’abord, le taux de catabolisme des LDL est diminué proportionnellement à la diminution d’activité du R-LDL.135 De manière générale, les sujets avec HFHo présentent une clairance des LDL inférieure aux sujets avec HFHe, et les sujets avec HFHe présentent une clairance inférieure aux sujets sains.135 Ensuite, la sécrétion hépatique de VLDL est augmentée de façon inversement proportionnelle à l’activité résiduelle du R-LDL.2, 135 Cette sursécrétion augmente le nombre de lipoprotéines contenant l’apo B-100 en circulation, surcharge la cascade de dégradation VLDL→IDL →LDL et augmente la production indirecte de LDL.135 Ce phénomène serait attribuable à la capacité du R-LDL à capter les lipoprotéines naissantes contenant une apo B et promouvoir leur dégradation intracellulaire avant leur arrivée en circulation.147 Lorsque l’activité du R-LDL est réduite, la dégradation intracellulaire des lipoprotéines naissantes contenant l’apo B est diminuée, au profit de leur sécrétion en circulation.147 Le déséquilibre engendré par la production accrue et la clairance réduite de l’apo B-100 cause l’augmentation des concentrations plasmatiques de C-LDL et d’apo B-100.
L’hypertriglycéridémie parfois observée chez des patients avec une HF est causée par l’augmentation de la sécrétion hépatique de VLDL et de la sécrétion intestinale de LRT contenant l’apo B-48.146 Parallèlement, la clairance de ces lipoprotéines est soit inchangée ou réduite.140, 148-151 Cette sursécrétion de LRT contribue à l’accumulation plasmatique de TG et d’apo B-48. Le développement de l’obésité et de la RI chez ces patients peut aussi exacerber ce phénotype.141,
Les altérations dans le métabolisme des HDL seraient causées par une augmentation de l’activité de la CETP.152 D’abord, la CETP augmente le contenu en TG des HDL et diminue leur grosseur.152 L’augmentation de l’activité de la CETP augmente aussi le contenu en apo E des HDL, ce qui facilite leur captation par les récepteurs liant l’apo E, diminue leur temps de résidence en circulation et diminue les concentrations de C-HDL.153 Enfin, une augmentation du contenu des HDL en sphingomyéline et une diminution de leur contenu en phospholipides serait en cause dans la diminution de leur capacité d’efflux observée chez les sujets avec HF.154, 155
Enfin, les mécanismes responsables de l’augmentation des concentrations de Lp(a) demeurent inconnus pour le moment.143-145 Les similarités que partagent la Lp(a) et les LDL suggèrent que les altérations dans le métabolisme des LDL pourraient affecter celui de la Lp(a).

Rôle de PCSK9 dans la sévérité phénotypique de l’hypercholestérolémie familiale

Les patients atteints d’HF présentent des niveaux plasmatiques de PCSK9 plus élevés que la population générale.22, 156-158 Compte tenu des effets de PCSK9 sur les concentrations de cholestérol et autres lipides, l’augmentation des concentrations de PCSK9 observée dans l’HF pourrait contribuer à la sévérité phénotypique de l’HF. Dans une cohorte sud-africaine de patients avec HF, les concentrations plasmatiques de PCSK9 étaient associées positivement avec les niveaux de C-LDL, et ce, de façon indépendante du génotype du R-LDL.22 Une telle évaluation reste toutefois à faire dans d’autres cohortes d’HF, comme il demeure incertain si cette relation est spécifique aux mutations sud-africaines ou si elle est représentative de l’HF. Aussi, la possible contribution de PCSK9 dans l’accumulation plasmatique de LRT apo B-48 dans l’HF n’a jamais été évaluée, malgré des évidences suggérant que PCSK9 stimule la sécrétion et diminue la clairance des LRT apo B-48.20, 21 En effet, l’incubation de cellules intestinales humaines Caco-2 avec du PCSK9 stimule l’expression génique et la synthèse protéique d’apo B et de MTP et la sécrétion de LRT apo B-48.20, 21
Une meilleure compréhension du rôle de PCSK9 dans la sévérité phénotypique de l’HF permettra de mieux expliquer le potentiel thérapeutique des médicaments inhibiteurs de PCSK9 dans le traitement de cette dyslipoprotéinémie. Cet enjeu fait l’objet des travaux présentés aux chapitres 5 et 6.

Approche clinique dans la prise en charge de la dyslipoprotéinémie associée à l’hypercholestérolémie familiale

Considérant le profil hautement athérogène de la dyslipoprotéinémie associée à l’HF, plus cette dernière est identifiée et prise en charge tôt dans la vie, meilleur est le pronostic à long terme.159
L’objectif principal du traitement est centré sur la réduction des concentrations de C-LDL.117 Chez les adultes en prévention primaire, une baisse de >50% du C-LDL doit être visée.117, 130, 160 Bien que les concentrations de C-non-HDL ou d’apo B constituent de meilleurs prédicteurs du risque de MCV que le C-LDL,107 les cibles de traitement font toujours référence au C-LDL comme il est beaucoup plus utilisé en pratique encore aujourd’hui.161 Les cibles pour l’apo B et le cholestérol non-HDL sont respectivement de <0,8 mg /L et <2,6 mmol/L.117 En prévention secondaire, une concentration de C-LDL <2,0 mmol/L doit être visée.117, 130, 160 Les effets sur le risque de MCV avec l’atteinte de ces cibles demeurent toutefois empreints d’une certaine incertitude. Ces recommandations reposent sur l’effet observé chez des patients hypercholestérolémiques (sans HF)162 ainsi que sur des données épidémiologiques chez des patients avec HF.
Afin d’atteindre ces cibles, une approche globale comprenant l’amélioration des habitudes de vie et l’initiation d’une médication hypocholestérolémiante doit être débutée.117, 130, 160 L’aphérèse des lipoprotéines (AL) est indiquée pour les patients dont la thérapie médicamenteuse est insuffisante, inefficace ou non tolérée.

Habitudes de vie

L’adoption d’une saine alimentation, la pratique régulière d’activité physique et la cessation tabagique sont des comportements centraux dans la prise en charge de l’HF.163-165 Bien que l’’effet bénéfique de ces comportements sur la cholestérolémie de ces patients demeure limité,31, 166 ces mesures permettent une meilleure et saine gestion du poids et des autres facteurs de risque cardiométaboliques (p.ex. pression artérielle, inflammation, résistance à l’insuline, etc.) en plus de diminuer le risque de MCV et autres maladies métaboliques (p.ex. : diabète de type 2).167,

Alimentation

L’adoption d’un patron alimentaire sain (riche en fruits et légumes, noix, graines et légumineuses, gras insaturés et fibres) est recommandée. Cependant, un nombre très limité d’études ont évalué l’impact de l’alimentation sur le profil lipidique de patients avec HF et les résultats de ces études étaient aussi peu concluants.30, 169 La diète DASH (Dietary Approach to Stop Hypertension), la diète méditerranéenne et la diète portfolio constituent les patrons alimentaires où les bénéfices sur les dyslipoprotéinémies et la santé cardiovasculaire sont les mieux démontrés.170-172 Ces patrons alimentaires mettent l’accent sur une consommation abondante de fruits et légumes, de produits céréaliers entiers, de protéines végétales et d’origine marine. La consommation de viande rouge est faible dans les diètes DASH et méditerranéenne tandis que la diète portfolio est une alimentation végétarienne. Ces patrons alimentaires mettent aussi l’accent sur la consommation d’huiles végétales riches en acides gras polyinsaturés et une consommation limitée d’acides gras saturés et trans.
Une description plus approfondie de l’approche nutritionnelle dans la prise en charge des dyslipoprotéinémies et en prévention cardiovasculaire est présentée dans le volet sur la RI au chapitre 12. Ce choix a été fait compte-tenu que les associations et sociétés scientifiques (American Heart Association, National Lipid Association, SCC) ne vont guère plus en détails que ce qui est présenté ci-haut dans les recommandations nutritionnelles pour les patients avec HF. Ce choix ne vise toutefois pas à discréditer l’importance d’une saine alimentation pour les patients atteints d’HF.

Activité physique

Pitsavos et coll.173 ont démontré l’association inverse entre la pratique d’activités physiques et le risque de MCV chez les patients atteints d’HF. Il est recommandé de faire un minimum de 150 minutes d’activité physique d’intensité modérée ou supérieure par semaine.161

Cessation tabagique

Fumer qu’une seule cigarette par jour augmente le risque de MCV presqu’autant que d’en fumer 20 par jour.174 Chez les patients avec HF, la cigarette représente un des plus important facteur de risque de MCV.175 Les patients avec HF devraient éviter le tabac.

Médication

La médication devrait être utilisée chez tous les adultes ainsi que chez les enfants âgés de plus de 8 ans atteints d’HF.117, 130, 160 La médication devrait être initiée en monothérapie avec une statine.117 Si la statine n’est pas suffisante, l’ajout d’ezetimibe est recommandé. Si cette combinaison n’est toujours pas suffisante, l’ajout d’inhibiteurs de PCSK9 ou d’autres agents pharmacologiques doit être envisagé.
Statine
Les statines inhibent la synthèse endogène de cholestérol par HMG-CoA réductase (HMG-CoAR) et diminuent les concentrations de C-LDL de 20% à 60%.31 L’utilisation des statines est associée à une diminution de l’incidence des MCV et de la mortalité chez les patients avec HF d’environ 40-50%.159, 176
Ezetimibe
L’ezetimibe inhibe l’absorption intestinale de cholestérol en bloquant l’activité du récepteur NPC1L1.177 L’ezetimibe induit une diminution de 12 à 14 % dans les niveaux sanguins de C-LDL.178 En 2008, les résultats de l’étude ENHANCE ont démontré que l’addition de l’ezetimibe à une statine n’avait pas d’impact sur l’épaisseur de l’intima malgré des diminutions significatives des niveaux de C-LDL et de CRP (C-reactive protein) chez des patients avec HF.179 En 2015, l’étude IMPROVE-IT, réalisée chez des patients ayant eu un événement coronarien, a démontré que l’addition de l’ezetimibe à une statine induit une diminution supplémentaire dans le risque de MCV.37 Bien que l’effet sur la prévention des MCV chez des patients avec HF ne soit pas démontré clairement, l’utilisation de l’ezetimibe est recommandée lorsqu’une statine seule ne permet pas d’atteindre les cibles de traitements.117
Inhibiteurs de PCSK9
Les inhibiteurs de PCSK9 bloquent l’activité de ces protéines en circulation. Deux anticorps monoclonaux (alirocumab et evolocumab) sont actuellement approuvés. Ces médicaments sont administrés par injection sous-cutanée sur une base bimensuelle ou mensuelle. Chez les patients avec HFHe, des injections d’alirocumab ou d’evolocumab de façon bimensuelle diminuent le C-LDL de 36% à 61%, dépendamment de la dose utilisée.180, 181 Des diminutions significatives dans les concentrations plasmatiques d’apo B, C non-HDL et de Lp(a) sont aussi observées. Chez les patients avec HFHo, l’effet inhibiteur des anticorps monoclonaux de PCSK9 varie énormément. Une baisse moyenne de 20% avec un écart-type de 24% a été rapportée.182
Chez des patients en prévention secondaire, l’utilisation de l’evolocumab réduit le risque cardiovasculaire de 15% à 20%.91 L’alirocumab (étude ODYSSEY Outcomes) réduit le risque de MCV 24% chez les patients avec un C-LDL élevé comparativement aux statines seules.183 Toutefois, il n’y a pas encore de données sur l’effet sur le risque de MCV des inhibiteurs de PCSK9 chez les patients atteints d’HF.