Effets des BPCs sur le métabolisme du stress oxydatif

Les organismes multicellulaires réagissent aux changements métaboliques normaux en répondant via des facteurs de croissance et d’hormones qui favorisent la croissance et le maintien de l’organisme. De même, ils répondent aux stress exogènes comme les molécules chimiques, xénobiotiques, la chaleur et la radiation, à travers de nombreuses voies de signalisations spécifiques (Simmons et al. 2009). Notamment, l’exposition aux BPCs est considérée comme un stress exogène pouvant altérer les mécanismes de défense cellulaire (Artacho-Cordon et al. 2016, Wang et al. 2017, Wu et al. 2017). En effet, une exposition au BPC126 entraine une augmentation du stress oxydatif et une perturbation du potentiel redox hépatique (Lai et al. 2010). Cette perturbation est due à la diminution de protéines antioxydantes. Particulièrement, le BPC126 induit une diminution du taux de Zinc, un cofacteur pour la production de protéines antioxydantes dans le foie, ce qui influence la production d’enzymes antioxydantes comme la Zn-superoxyde dismutase (Zn-SOD) (Twaroski et al. 2001).

En effet, la Zn-SOD est la première ligne de défense contre le stress oxydatif et permet d’éliminer l’anion superoxyde formée à partir de l’oxygène (Simmons et al. 2009). De plus, une exposition au BPC126 engendre une diminution du taux de l’enzyme glutathione peroxydase (GPx) hépatique qui élimine les peroxydes lipidiques résultant de l’effet du stress oxydant sur les acides gras polyinsaturés (Muller et al. 2002, Lai et al. 2010). De plus, l’ exposition aux polluants environnementaux tel que le BPC 126 engendre une diminution du taux de la protéine antioxydante le glutathionne (GSH) hépatique mais sans diminuer le taux de GSSH la forme oxydée du GSH, ce qui débalance le ratio GSH/GSSH (Twaroski et al. 2001). En outre, l’ exposition au BPC126 affecte le taux de sélénium en le modulant négativement. Le sélénium est un métal considéré comme protecteur et une composante importante de certains enzymes comme la GPx (Keating et al. 2012). Une autre étude a démontré qu’une injection de BPC126 à des rats réduisait le niveau hépatique de la forme oxydée et réduite de la glutathione de 20 % chez les rats traités comparés au niveau des contrôles, augmentant le stress oxydatif. De plus, le BPC126 à un impact important sur les métaux hépatiques, causant une diminution de 30% du niveau de sélénium hépatique et une réduction du taux de zinc de 15 %. En effet, une diminution du SeGPx hépatique de 60 % corrobore la diminution du taux du sélénium.(Lai et al. 2010). Il est aussi important de mentionner que la réponse centrale au stress est le » stress oxydatif, qui est généré suite à plusieurs polluants environnementaux, ainsi qu’à des réactions cellulaires capables de produire des entités d’oxygènes réactifs (ROS) (Abeliovich et al. 2000). En somme, toutes ces perturbations des taux de ces enzymes antioxydantes ont pour conséquence d’augmenter le stress oxydatif et donc la production de ROS.

Effet des BPCs sur le métabolisme glucidique

Les BPCs ont été identifiés comme des facteurs perturbant le métabolisme. En effet, il a été démontré qu’une dose faible et chronique de BPCs cause une altération du métabolisme glucidique (Remillard et al. 2002) allant jusqu’à induire le diabète de type 2 (Longnecker et al. 2001, Grice et al. 2017). L’exposition au BPC126 engendre à court terme une résistance à l’ insuline qui se caractérise par une élévation du taux circulant de l’insuline qui est sécrétée pour maintenir la glycémie (Lee et al. 2006). En effet, il a été montré que l’activation du récepteur spécifique aux dioxines l’hydrocarbone aryl (ARR) influence l’ activité de facteurs nucléaires, dans le contexte du métabolisme du glucose, tels que les récepteurs nucléaires pp ARs (Peroxisome Proliferator Activated Receptor) (Alexander et al. 1998). Ces récepteurs nucléaires sont responsables de l’homéostasie glucidique ainsi que de la transcription du transporteur du glucose,GLUT4 exprimé sur les adipocytes et les muscles squelettiques (Zaarour et al. 2012). L’activation de la voie de signalisation de l’insuline augmente la densité de GLUT4 à la surface membranaire et conséquemment augmente l’absorption du glucose (Bergqvist et al. 2017). De plus, des études épidémiologiques ont montré l’augmentation de la prévalence du diabète chez des sujets exposés aux POPs (Remillard et al. 2002).

À long terme, le BPC126 induit l’ inflammation du pancréas, ce qui aboutit à une altération du fonctionnement du pancréas, les cellules responsables de la sécrétion de l’insuline. Cette altération induit une défaillance voir une dégradation des cellules ~ du pancréas (Nyska et al. 2004). La conséquence de ces effets est le diabète de type2 qui se définit par une résistance à l’ insuline ainsi qu ‘ un dysfonctionnement des cellules ~ du pancréas (Loiola et al. 2016). En outre, une étude a montré in vivo que l’ exposition BPC126 induit une rési stance à l’ insuline et un état pré-diabétique (Loiola et al. 2016). Les études menées in vivo et in vitro ont donc démontré la capacité du BPC 126 à engendrer une résistance à l’ insuline et est par conséquent un facteur important pour le développement du diabète. Or mis le fait qu’ il affecte le rôle de l’ insuline, il module aussi la production du glucose. En effet, le BPC126 perturbe le maintien de la glycémie en provoquant une altération de la gluconéogenèse. Effectivement, l’exposition au BPC 126 diminue la transcription de l’enzyme limitante de la gluconéogenèse la phosphoénolpyruvate carboxykinase (PEPCK-C) (Gadupudi et al. 2016). PEPCK-C catalyse la conversion de l’oxaloacetate (OAA), un intermédiaire du cycle de Krebs, en phosphoénolpyruvate (PEP), pour être converti à son tour en glucose et exporté à l’ extérieur du foie (Xiong et al. 2011). De plus, le BPC126 affecte la glycogénolyse qui est un mécanisme de production de glucose en dégradant le glycogène stocké dans le foie. De ce fait, une exposition au BPC126 diminue le taux de l’enzyme glycogène phosphorylase qui catalyse la conversion du glycogène stocké dans le foie en glucose-6-phosphate (Gadupudi et al. 2016). En somme, le BPC126 altère le maintien de la glycémie en diminuant la production hépatique de glucose, la gluconéogenèse et la glycogénolyse, mais il interfère aussi avec le transport du glucose en diminuant le taux du transporteur bidirectionnel du glucose entre le foie et le sang (GLUT2).(Thorens 1996, Gadupudi et al. 2016) (Figure 1.7).

Effets des BPCs sur le métabolisme lipidique

Tout comme le métabolisme glucidique, les BPCs affectent aussi le métabolisme lipidique. Il a été rapporté qu’une injection de BPCs altère le mécanisme lipidique en affectant la dégradation ainsi que la sécrétion de triglycérides (TGs) (Chapados et al. 2017). Il est donc évident qu’une exposition aux BPCs mène à des changements lipidiques dans le plasma et les tissus provoqués par leurs interactions avec les lipides et spécialement avec les acides gras (AGs) (Hennig et al. 2005). De plus, la rétention du BPC dans les tissus gras est liée au degré de chlorination et de la position des atomes de chlores dans l’anneau biphényle (Nguyen et al. 2008). Une étude a montré qu’une exposition aux BPCs modifie les acides gras dans les tissus adipeux en diminuant les acides gras insaturés et augmentant les acides gras mono-insaturés dans les membranes phospholipides (Kakela et al. 1999). De même qu’elle engendre une augmentation de lipides et de TGs dans le foie. De ce fait, l’exposition aux BPCs déclenche une altération du métabolisme lipidique hépatique,étant donné que le foie à un rôle clé dans le contrôle de la synthèse des acides gras et la circulation des lipides via des lipoprotéines (Nguyen et al. 2008). Non seulement une exposition aux BPCs engendre l’accumulation de lipides, mais aussi altère leur dégradation, en affectant la ~-oxydation. La ~-oxydation est un mécanisme central nécessaire à la conversion des TGs en énergie par la dégradation des AGs. Ce processus se déroule dans les mitochondries et les peroxysomes. L’effet du BPC sur la biogenèse du peroxysome a été établi en déterminant que les BPCs causent une diminution de pp ARa, une enzyme responsable de la prolifération des peroxysomes ainsi qu’une diminution de deux enzymes, la catalase et l’acyl-CoA Oxidase, qui sont toutes deux localisées dans la membrane du peroxysome, ce qui permet une accumulation des lipides (Robertson et al. 2007).

Pour conclure, l’exposition aux BPCs altère le métabolisme lipidique en favorisant l’accumulation de lipides dans les tissus riches en gras, en plus de bloquer leur mécanisme de dégradation. Afin d’expliquer les mécanismes d’action des POPs qui perturbent le métabolisme lipidique, des études ont pris comme modèle le TCDD et ont montré l’ impact sur le métabolisme des acides gras dans le foie (Pohjanvirta et al. 1990, Lakshman et al. 1991 , Angrish et al. 2012). En effet, les AGs rentrent aux hépatocytes via des récepteurs de surface cellulaires CD36 (Fatty Acid Transclocase) (Drover et al. 2005) et sont par la suite soit oxydés dans les mitochondries/peroxysomes ou réestérifiés en TGs pour leur stockage et ensuite secrétés sous forme de VLDL (Very Low Density Lipoprotein) dans le sang ou utilisés par les tissus périphériques. Le traitement de souris wild type (WT) au TCDD a montré une augmentation de la lipase adipeuse prédominante (A TGL) impliquée dans la mobilisation des AGs et une diminution de la masse de lipides, ainsi qu’un blocage de la sécrétion de VLDL. Cependant, ces effets sont CD36 dépendants, effectivement, ils sont renversés chez des souris knock out (KO) en CD36. En outre, chez les souris KO CD36 la stéatose hépatique est bloquée et la diminution du taux plasmatique des TGs est abolie (Lee et al. 2010). D’autant plus qu’ il a été montré que le TCDD augmentait l’expression de gènes hépatiques associés avec le transport , le traitement et le métabolisme des lipides comme Ldlr, CD36, et Slc27. (Atshaves et al. 2010).