Effets de la vitamine D sur la biologie du tissu adipeux

Le tissu adipeux exprime la plupart des enzymes nécessaires au métabolisme de la vitamine D (Wamberg et al., 2013a). Dans l’étude de Zoico (Zoico et al., 2014), la 25- hydroxylation semble être fonctionnelle dans le tissu adipeux puisque l’ajout de vitamine D dans un milieu de culture contenant des adipocytes permet la production de 25(OH)D. La 1α-hydroxylase est également fonctionnelle dans le tissu adipeux puisqu’elle a permis la conversion de la 25(OH)D en 1,25(OH)2D dans des cultures d’adipocytes (Ching et al., 2011; Li et al., 2008; Nimitphong et al., 2012). L’expression du VDR a été retrouvée dans des pré-adipocytes humains et adipocytes différenciés en culture (Trayhurn et al., 2011), des adipocytes 3T3-L1 (Kamei et al., 1993) et dans le tissu adipeux humain sous-cutané et viscéral (Ding et al., 2012). L’absorption et la sécrétion de la vitamine D par le tissu adipeux impliquent de nombreux mécanismes moléculaires dont certains ont été identifiés par de récents travaux du laboratoire. Notamment, il a été montré que toutes les enzymes nécessaires au métabolisme de la vitamine D étaient présentes dans le tissu adipeux et l’adipocyte murin (Bonnet et al., 2018). De plus, le stockage de la vitamine D et ses métabolites est finement régulé et contrôlé par la cubuline, une protéine d’endocytose (Bonnet et al., 2018).

Les effets anti-inflammatoires de la vitamine D ont beaucoup été étudiés dans des modèles in vitro. Il a été montré que la 1,25(OH)2D diminuait significativement la libération d’IL8, MCP1 et IL6 par les préadipocytes humains (Gao et al., 2013) et MCP1 par les adipocytes humains (Lorente-Cebrián et al., 2012) et murins (Marcotorchino et al., 2012). En accord avec ces résultats, Wamberg et son équipe ont montré que l’incubation d’adipocytes humains avec la 1,25(OH)2D permettait de réduire l’expression d’IL6, IL8 et MCP1 (Wamberg et al., 2013b). Cet effet anti- inflammatoire était également médié par une diminution de l’infiltration leucocytaire et de la migration macrophagique (Zoico et al., 2014). Les travaux de notre laboratoire sur des cultures d’adipocytes humains et murins prétraités avec la 1,25(OH)2D ont également rapporté une baisse d’expression et de sécrétion de nombreuses chimiokines, induites par le TNFα (Karkeni et al., 2015a). De plus, ils observaient une limitation de la migration macrophagique induite par le milieu conditionné dans des adipocytes murins. Ces observations ont été étudiées plus en détails et ont permis de décrire les mécanismes moléculaires impliqués dans ces effets. L’effet anti- inflammatoire de la vitamine D est principalement médié par une inhibition des voies de signalisation NF-κB et des MAPK (Karkeni et al., 2015a; Marcotorchino et al., 2012; Mutt et al., 2012) et par la modulation de microARNs pro-inflammatoires (Karkeni et al., 2018). Ces résultats ont également été confirmés dans des modèles in vivo. Notre groupe a montré qu’une supplémentation en vitamine D entrainait une limitation de l’expression des chimiokines et de l’infiltration leucocytaire au sein du tissu adipeux chez un modèle murin d’inflammation chronique (Karkeni et al., 2015a). En accord avec ces données, une autre étude a rapporté une diminution de la concentration de TNFα et MCP1 dans le tissu adipeux de rats soumis à un régime riche en graisse et supplémentés en vitamine D (Farhangi et al., 2017).

La déficience en vitamine D observée chez les individus obèses peut être causée par différents changements comportementaux : une diminution de l’apport en vitamine D, par une moindre exposition au soleil, par le manque d’activités en extérieur et le port d’habits couvrants (Landrier, 2014). D’autres explications sont plus vraisemblables et la première hypothèse a été émise par Wortsman et son équipe (Wortsman et al., 2000). Pour eux, la baisse de biodisponibilité de la 25(OH)D était due à la séquestration dans le tissu adipeux de la vitamine D. Puisque dans l’obésité, il y a une expansion du tissu adipeux, il représente ainsi un réservoir plus important de stockage. Cependant, cette hypothèse a ensuite été reprise par Drincic et son équipe (Drincic et al., 2012) où ils ont rapporté une corrélation entre les bas taux plasmatiques de 25(OH)D et le volume total des individus. Il en résulte l’hypothèse de la dilution volumétrique. Enfin, la dernière hypothèse serait celle d’une modification du métabolisme enzymatique et des cytochromes impliqués dans l’activation biologique de la vitamine D (Park et al., 2015; Wamberg et al., 2013a). En effet, une récente étude de notre laboratoire a pu mettre en évidence que le tissu adipeux et l’adipocyte en particulier jouaient un rôle actif dans la production et le stockage de la 25(OH)D, par la modulation d’expression des enzymes impliquées dans la 25- et la 1,25-hydroxylation (Bonnet et al., 2019a). Des données récentes suggèrent aussi une diminution de la 25-hydroxylation hépatique lors de l’obésité/diabète de type 2 qui pourrait expliquer en partie la diminution de 25(OH)D lors de l’obésité (Aatsinki et al., 2019; Bonnet et al., 2020; Roizen et al., 2019).