Etude des anomalies du métabolisme énergétique associées au syndrome de Noonan
Le Syndrome de Noonan (SN)
Le syndrome de Noonan (SN, OMIM 163950), décrit pour la première fois en 1968 par la cardio-pédiatre Jacqueline Noonan, est une pathologie génétique polymalformative relativement fréquente dont la prévalence est estimée entre 1/1000 et 1/2500 naissances. De transmission autosomique dominante, on distingue des formes familiales et de novo. Le SN se caractérise par une triade phénotypique regroupant des cardiopathies congénitales (80%) avec sténose pulmonaire et cardiomyopathie hypertrophique, un retard de croissance et des anomalies squelettiques, et une dysmorphie cranio-faciale, à laquelle viennent s’ajouter de nombreux autres symptômes comme une prédisposition tumorale, des anomalies cutanées ou encore, un retard à l’apprentissage. Cette triade phénotypique est retrouvée, avec une pénétrance et une sévérité variables, dans d’autres syndromes apparentés (SN avec lentigines multiples, syndrome de Costello, syndrome Cardio-Facio-Cutané, neurofibromatose de type I). L’ensemble de ces maladies forme la famille des Rasopathies ainsi nommée suite à l’identification de mutations sur des gènes causant ces pathologies et codant des acteurs ou des régulateurs de la voie de signalisation RAS-Mitogen-Activated Protein Kinases (MAPK) 19 (Tartaglia et al., 2011). Ce n’est qu’au début des années 2000 que la principale cause du SN a été identifiée, des études génétiques ayant en effet révélé que la majorité des patients atteints du SN portait des mutations ponctuelles faux sens du gène PTPN11 codant la protéine SHP2 ((Tartaglia et al., 2001) ; (Tartaglia et al., 2006)). Outre PTPN11, une douzaine de gènes ont cependant été recensés comme étant causaux de cette maladie : SOS1, SOS2, KRAS, NRAS, RAF1, BRAF, MEK1, SHOC2, CBL, RIT1, LZTR1 ; le point commun de ces mutations étant d’agir sur certains acteurs et régulateurs de la voie de signalisation intracellulaire RAS-MAPK.
Traits cliniques du SN (Figure 2) – Cardiopathies
Dans 80 à 90% des cas, les patients SN sont atteints d’une altération cardiaque. Le défaut le plus commun retrouvé chez ces patients est une sténose des valves pulmonaires (60-70%) suivi d’une cardiomyopathie hypertrophique (20-30%). Des altérations comme un défaut atrio-septal (10-30%), un défaut du canal atrioventriculaire (5-15%) ou encore des anomalies de la valve mitrale (5-10%) ont aussi été rapportées. Des défauts vasculaires sont plus rarement décrits (Pierpont & Digilio, 2018). – Retard de croissance La deuxième altération associée au SN est un retard staturo-pondéral, retrouvé dans 80% des cas. Bien que la taille et le poids des nourrissons restent dans la norme à la naissance, la croissance devient rapidement réduite et le paramètre de la taille passe en dessous du 3ème centile dès les premières années de vie (Cessans et al., 2016). Ce retard de croissance s’accompagne souvent d’une atténuation pubertaire ainsi qu’un retard de développement osseux. A noter que certains patients rattrapent pourtant ce retard de croissance à la fin de l’adolescence (Tartaglia et al., 2011). – Dysmorphies cranio-faciales Les patients atteints du SN présentent également une dysmorphie du crâne, du cou et du visage. Les caractéristiques du SN incluent un grand front, une particularité au niveau des yeux avec une augmentation de la distance entre les deux yeux (hypertélorisme), une ouverture des paupières affectée avec des fentes palpébrales tombantes et une chute des paupières 20 supérieures (ptosis). La position des oreilles est basse et/ou en rotation postérieure et les patients ont un cou court et large à l’aspect palmé ainsi qu’une implantation postérieure basse des cheveux.
Table des matières
LISTE DES FIGURES
LISTE DES ABREVIATIONS
INTRODUCTION GENERALE
CONTEXTE : HISTOIRE ET BIOLOGIE DES MALADIES RARES
CHAPITRE I. LE SYNDROME DE NOONAN ET LES RASOPATHIES
1 LE SYNDROME DE NOONAN (SN)
1.1 INTRODUCTION
1.2 TRAITS CLINIQUES DU SN
– Cardiopathies
– Retard de croissance
– Dysmorphies cranio-faciales
– Autres symptômes
1.3 DIAGNOSTIC ET VIE QUOTIDIENNE DES PATIENTS ATTEINTS DU SN
1.4 STRATEGIES THERAPEUTIQUES
1.5 GENETIQUE DU SN ET CONSEQUENCES PHYSIOPATHOLOGIQUES DES MUTATIONS
– La voie RAS/MAPK
– La protéine tyrosine phosphatase SHP2
– Mutations de SHP2
– Autres mutations
2 RASOPATHIES
2.1 INTRODUCTION
2.2 SPECTRE CLINIQUE ET GENETIQUE
2.3 ATTEINTES METABOLIQUES : UN NOUVEAU TRAIT CLINIQUE ?
– Anomalies de l’adiposité et du métabolisme lipidique
– Anomalies du métabolisme glucidique
– Anomalies du métabolisme énergétique
CHAPITRE II. METABOLISME ENERGETIQUE ET MITOCHONDRIES, MOTEURS ENERGETIQUES DU VIVANT
1 METABOLISME ENERGETIQUE INTEGRE
1.1 METABOLISME GLOBAL ET FLEXIBILITE METABOLIQUE
1.2 DEPENSE ENERGETIQUE
1.3 REGULATION DE LA DEPENSE ENERGETIQUE
1.4 APPORTS ENERGETIQUES
2 METABOLISME ENERGETIQUE A L’ECHELLE CELLULAIRE
2.1 VOIES PRINCIPALES DU CATABOLISME
– Métabolisme du glucose
– Métabolisme des lipides
2.2 SENSEURS REGULATEURS DU METABOLISME CELLULAIRE
– L’AMPK
– Autres
3 LES MITOCHONDRIES, MOTEURS ENERGETIQUES DU VIVANT
3.1 INTRODUCTION :ORIGINE, STRUCTURE, FONCTION ET RENOUVELLEMENT DES MITOCHONDRIES
– Origine des mitochondries
– Structure et fonction des mitochondries
– Renouvellement et dynamique des mitochondries
3.2 MECANISTIQUE INTRINSEQUE A LA MITOCHONDRIE
– Introduction
– Le couplage : chaîne de transport des électrons, complexes mitochondriaux, production d’ATP et
consommation d’oxygène
– Découplage mitochondrial : thermogenèse « non-frissonnante »
3.3 ADAPTATIONS MITOCHONDRIALES
– Mécanistique et protéines impliquées dans la dynamique mitochondriale de fusion/fission
– Implication des protéines de fusion (Mitofusines) et de fission (P-DRP1) dans la régulation du métabolisme mitochondrial et de la survie cellulaire
– Les espèces réactives de l’oxygène mitochondriales
3.4 PHYSIOPATHOLOGIE ASSOCIEE AUX DEFAUTS MITOCHONDRIAUX
– Dynamique mitochondriale dans la physiopathologie
– Exemples de maladies mitochondriales et conséquences physiopathologiques
4 DEPENSE ENERGETIQUE ET MITOCHONDRIES : EXEMPLE DES RASOPATHIES
4.1 DEREGULATIONS ENERGETIQUES OBSERVEES DANS LES RASOPATHIES
4.2 DEREGULATIONS ENERGETIQUES LIEES A SHP2
CHAPITRE III. LES TISSUS ADIPEUX : IMPLICATION DANS LE METABOLISME ENERGETIQUE
1 LE TISSU ADIPEUX BLANC
1.1 LOCALISATION ANATOMIQUE, COMPOSITION ET DIFFERENCIATION
– Localisation
– Composition
– Différenciation
1.2 FONCTIONS METABOLIQUES
– Stockage des acides gras
– Production des acides gras : lipolyse
1.3 AUTRES FONCTIONS (SOUTIEN, ISOLATION, ENDOCRINE)
1.4 PLASTICITE
1.5 TERRITORIALITE ET DYSMORPHISME SEXUE
2 LE TISSU ADIPEUX BRUN
2.1 LOCALISATION ANATOMIQUE, COMPOSITION ET DIFFERENCIATION
– Localisation
– Composition
– Différenciation
2.2 FONCTION THERMOGENIQUE
2.3 ACTIVATION DU TISSU ADIPEUX BRUN
3 LE TISSU ADIPEUX BEIGE
3.1 LOCALISATION ANATOMIQUE, COMPOSITION ET APPARITION
– Localisation
– Composition
– Apparition : Différenciation vs Trans-différenciation
3.2 FONCTION THERMOGENIQUE (UCP1 DEPENDANTE ET INDEPENDANTE)
3.3 INDUCTEURS DE LA THERMOGENESE ADIPOCYTAIRE BEIGE
– Le froid, le tonus adrénergique et les peptides natriurétiques
– Autres signaux inducteurs
4 ROLE DES TISSUS ADIPEUX DANS LA REGULATION DU METABOLISME ENERGETIQUE
4.1 ROLES DU TISSU ADIPEUX DANS L’OBESITE, L’INSULINO-RESISTANCE, LES LIPODYSTROPHIES ET LE CANCER
4.2 CAS DE LA LEPTINE
4.3 AMELIORATIONS ET ALTERATIONS METABOLIQUES LIEES A LA THERMOGENESE DU TISSU ADIPEUX
– Améliorations métaboliques
– Altérations métaboliques : cas du cancer
4.4 STRATEGIES A VISEE THERAPEUTIQUE
– Traitement de l’obésité et des désordres associés
– Traitement d’autres pathologies
– Nouvelles stratégies thermogéniques
RESULTATS EXPERIMENTAUX
MATERIELS ET METHODES1
DISCUSSION GENERALE : HYPOTHESES ET PERSPECTIVES
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXE 1
ANNEXE 2
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