ANTIBACTERIENNES DES 1,2,3-TRIAZENES ET 1,2,3-TRIAZOLES – APPLICATION A DES ANALOGUES DU CHOLESTEROL
GENERALITE SUR LES TRIAZENES
Dans le cadre de la recherche de molécules biologiquement actives nous nous sommes intéressés à la synthèse des triazènes. Les chimistes ont une attention particulière sur ce type de composés grâce à leur utilité et leur polyvalence en chimie préparative due à leur stabilité dans de nombreuses transformations chimiques. L’importance de ces composés est aussi la possibilité d’accéder à des molécules actives sans causer des dégâts environnementaux.
En effet, la synthèse des triazènes peut se faire en ayant comme solvant l’eau qui est le solvant« vert » le plus accessible. Les 1,2,3-triazènes sont des composés caractérisés par un groupe fonctionnel –N=NN-comme une partie des triazéno (figure 1)12 . La structure générale du 1,2,3-triazène est indiquée (figure 1) où les radicaux R peuvent être des groupements alkyles ou aryles. Selon le système de nomenclature de l’IUPAC, les atomes d’azotes du groupement azénique sont numérotés consécutivement d’un bout à l’autre, en assignant le plus petit numéro à la double liaison à savoir le N(1)=N(2)-N(3)13 . Tous les composés qui ont ce motif sont appelés des 1,2,3-triazènes. Figure 1:Structure générale des triazènes Les 1,2,3-triazènes sont utilisés comme des synthons dans de nombreuses synthèses organiques.
Ce sont également des composés polyazotés décrits dans la littérature pour leurs activités biologiques. Parmi ces applications la plus connue est l’activité anticancéreuse3. Ils sont en outre, connus pour leurs activités antipaludiques4, antibactérienne6, antimycobactérienne14 et antivirale5. De plus l’isométamidium est connu pour inhiber l’histamine N-méthyltransférase et le diamine oxydase à la fois in vitro et in vivo ce qui est important pour l’activité antipaludique. Ils sont utilisés en tant que groupes protecteurs dans la synthèse de produits naturels15,16, 17 . Ils peuvent être obtenus à partir de deux amines primaires en préparant le sel de diazonium avec l’une et faire le couplage avec l’autre ou d’une amine primaire (pour sel de diazonium) et secondaire (pour le couplage) dans un milieu légèrement acide (pH = 6). Après avoir présenté les triazènes de façon suscinte, nous allons parler dans ce chapitre de leur historique, les différentes méthodes de synthèse, leurs caractéristiques physico-chimiques et leurs différentes applications.
HISTORIQUE
La chimie des azides et des nitrènes a attiré l’attention des chimistes depuis la découverte de la phénylazoture par Griess il y’a plus de cent ans18 et le premier objectif des nitrènes était de les considérer comme des intermédiaires réactionnels par Tiemann en 189119 . Cependant après d’importantes contributions faites par Curtis et Bertho, l’intérêt qui était accordé aux triazènes a fortement diminué vers 1950 mais les revues faites par Smith sur les acylazides20 et par Boyer sur les aryl et alkylazides21 ont entrainé un nouveau regain d’intérêt des azides. Beaucoup de revues ont été décrites dans la littérature par Kirmse en 195922 , Horner et Chrismann en 196323, Abramovitch et Davis en 196424 et L’abbé en 1969.
A partir de ces azides, plusieurs réactions chimiques peuvent être faites pour donner des hétérocycles, des triazènes etc. Un premier triazène a été synthétisé en 186226, quelques années plus tard le premier l-aryl-3,3-dialkyltriazène a été préparé. Comme premières applications, les triazènes ont été utilisés dans la teinture et dans les industries textiles28 , comme une forme de stabilisant pour des composés diazoïques aromatiques. Dans le passé l’application biologique des triazènes était faite sur le cancer, ils ont toujours été classés dans la famille des agents alkylants29 . Ces triazènes ont été aussi utilisés comme pesticides et le premier à être synthétisé est le triazène1-(acylamino-aryl)-3,3- disubstitué. Cette phase historique qui décrit très succinctement, la chimie des azides nous permet d’aborder les différentes méthodes de synthèse de ces triazènes à partir des azides ou d’autres réactifs.
METHODES DE SYNTHESE DES TRIAZENES
La synthèse des 1,2,3-triazènes est l’une des synthèses les plus accessibles en chimie organique. Elle peut se passer dans l’eau, ce qui contribue fortement à la promotion de la chimie verte qui a pour objectif principal le remplacement des solvants classiques par des solvants « verts »afin d’éviter les pollutions environnementales. Nous distinguons deux voies, les plus appropriées, pour synthétiser les 1,2,3- triazènes : le couplage d’un sel de diazonium obtenu à partir d’une amine primaire en présence de nitrite de sodium (NaNO2) en milieu acide avec une amine (primaire ou secondaire)31, 32, 33qui se fait souvent dans un intervalle de température compris entre 0 à 5°C dans un milieu légèrement acide au moment du couplage. L’addition des groupements organométalliques (RMgX, RLi, etc) à un groupe azide34, 35, qui nécessite un milieu anhydre peut être mise en œuvre pour accéder à ces 1,2,3-triazènes (schéma 1). Cependant les réactifs utilisés dans ces stratégies de synthèse sont extrêmement réactifs et généralement inflammables ce qui nécessite l’utilisation d’équipements de sécurité et des précautions spéciales.
PROPRIETES DES 1,2,3-TRIAZENES
L’étude du système1,2,3-triazénique tient compte de leur stabilité à la chaleur, à la lumière et face aux acides48, 49. Les 1,2,3-triazènes comme les 1,3-diaryl-1,2,3-triazènes peuvent subir une décomposition photo induite50 . Ce mécanisme de la photolyse a été décrit par Walther et Roberts, R. M51, 52. Il s’agit d’un clivage homolytique de la liaison simple N2- N3(schéma 4, page 11). Les 1,2,3-triazènes formés à partir du couplage entre NHC/azide ont été évalués et il a été noté que les caractéristiques stérique et électronique avaient une forte influence sur leur stabilité thermique. Khramov, D. M et coll. ont montré qu’à des températures élevées environ 150°C, les 1,2,3-triazènes obtenus par couplage NHC/azide perdaient les azotes moléculaires pour donner des guanidines53. Les radicaux arylamino et aryldiazényles sont obtenus à partir de la photolyse des 1,3-diaryl-1,2,3-triazènes.
Les radicaux aryldiazényles peuvent se décomposer à leur tour en radicaux aryles et en azote gazeux. Selon le type de solvant utilisé (aromatique ou non aromatique) ces radicaux peuvent réagir entre eux ou avec les molécules du solvant pour donner une variété de composés comme les aminoazobenzènes, les arylamines et les aminobiphényles54, 55 .Pour ces mêmes triazènes, la mesure du rendement quantique a été calculé avec une irradiation de 360nm dans différents solvants donnant approximativement 0,02 dans le cyclohexane, 0,01 dans le méthanol et 2,85 dans le benzène55. Ce qui montre que les solvants aromatiques contribuent fortement au processus de libération de radicaux libres.
En dehors de la photoinduction des 1,3-diaryl-1,2,3-triazènes, on peut avoir leur décomposition à partir d’une température élevée56 . Les propriétés des triazènes permettent de définir leur domaine d’application d’autant plus qu’elles tournent autour de leur stabilité. Ainsi vue l’importance accordée à ces composés dans la littérature, nous allons donner quelques-unes de leurs applications
GENERALITE SUR LES TRIAZENES
APPLICATIONS DES TRIAZENES
APPLICATIONS EN SYNTHESE ORGANIQUE
Les triazènes sont une classe de composés qui portent beaucoup de promesses en chimie préparative. En effet, ce sont des groupes réactifs qui sont en même temps stables et adaptables à plusieurs transformations chimiques. Ce qui leur donne une large gamme d’applications en synthèse organique. Par exemple, dans la protection des fonctions amines, la synthèse des hétérocycles et la génération de certaines fonctions.
Triazènes comme groupes protecteurs des amines
Le but d’une protection est de préserver une fonction intacte tout en faisant des réactions sur d’autres fonctions qui, elles, ne sont pas protégées. La méthodologie qui utilise les triazènes pour la protection des amines constitue un champ important dans la synthèse organique. La protection des amines se fait souvent avec des groupements tels que le Boc (tertio-butyloxycarbonyl). Dans la synthèse des peptides, des polyamines et des alcaloïdes, il est souvent nécessaire de protéger la fonction amine.
Les quelques groupes protecteurs qui peuvent être utilisés pour la protection des amines secondaires sont résistants à certaines conditions comme en présence de bases dures57 . Les triazènes peuvent servir de groupes protecteurs durables pour les amines grâce à leur stabilité élevée en présence de bases, d’organolithium, d’oxydants, de réducteurs et également d’agents alkylant 58,59,60,61,62.La protection des amines primaires par les triazènes a été décrite par Welch63 et pour les amines secondaires par RyszardLazny et coll62 .Ces derniers ont décris en détail les procédés de protection et de déprotection des amines comme le 4-piperidone, la proline et le nortropane (8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-one) (Schéma 5).
Synthèse des hétérocycles à partir des triazènes
La synthèse d’hétérocycles est un domaine important et complexe en chimie organique. Ce domaine a connu une avancée remarquable par la conception de nouvelles méthodes de synthèse mais souvent de façon plutôt hasardeuse. La chimie des triazènes a montré des faits inattendus pour former des hétérocycles sous diverses conditions. Bien qu’ils soient parfois utilisés comme des intermédiaires, les triazènes sont des réactifs de départ rationnels pour accéder à des hétérocycles qui sont souvent d’accès difficile.
La synthèse des hétérocycles par l’utilisation des triazènes est très récente67. Plusieurs hétérocycles aromatiques contenant 2 à 3 atomes d’azote sont synthétisés par cyclisation ortho alkynylique de triazènes catalysée par un métal. En 2000, Haley rapporte la première synthèse des cinnolines et des 2H-indazole en utilisant cette stratégie64 . Le chauffage d’un aryltriazène avec un alcyne en position ortho dans du o-dichlorobenzène (ODCB) à 170°C donne un aldéhyde 2H-indazole et une cinnoline avec un rendement de 95%. Une excéllente chimiosélectivité a ensuite été observée lors de la synthèse de cinnolines (200 °C) et indazoles substitués en position 4 (excès de CuCl) (Schéma 6)65. En 2011 Yamane et coll. décrivaient la synthèse des cinnolines par annelation pallado-catalysée de 2-iodo-phényltriazènes et d’alcynes « internes » (schéma 6).
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