Intégration de l’inférence abductive et inductive pour la représentation des connaissances dans les réseaux de gènes

Introduction

Une fonction biologique n’est pratiquement jamais le produit d’une seule macromolécule mais plutôt le résultat de l’interaction d’un groupe de macromolécules (gènes, protéines). Comprendre les mécanismes complexes à l’œuvre dans la cellule requiert donc une approche intégrative de la modélisation de toutes les interactions entre les macromolécules. Modéliser, identifier et éventuellement simuler les réseaux d’interactions entre macromolécules qui interviennent à différents niveaux dans la cellule forment les enjeux principaux d’une nouvelle discipline transversale qu’on appelle biologie de systèmes. Les systèmes biologiques changent sans cesse. La reconstruction de réseaux biologiques à partir de données expérimentales constitue un des éléments clefs des objectifs scientifiques en biologie moléculaire: le biologiste s’intéresse souvent à la réponse cellulaire d’un organisme ou d’un certain tissu dans un organe à un signal ou stress donné. Il cherche par exemple à définir ou à compléter le réseau de régulation impliqué dans le contrôle de cette réponse en exploitant des données expérimentales (données d’expression de gènes etc.). L’apprentissage automatique intervient alors comme une des composantes de l’activité de découverte scientifique : à partir des données, à partir d’une classe de modèles de réseaux de régulation, un algorithme d’apprentissage permet de définir une ou plusieurs solutions candidates (graphe d’interaction et paramètres des modèles) que le biologiste peut ensuite tester en générant d’autres expériences pour vérifier telle ou telle particularité du modèle. Pour cela, il est habituel de considérer qu’il y a deux modes de raisonnements, deux façons de progresser dans la connaissance : le raisonnement diagnostique, et le raisonnement de prédiction. Le raisonnement diagnostique (ou abductif) est une partie essentielle d’un grand nombre tâches du monde réel, par exemple le diagnostic médical, le débogage des programmes d’ordinateur, la découverte scientifique, etc. En règle générale, le raisonnement abductif est le processus permettant de trouver la meilleure explication pour un ensemble d’observations (Josephson, 1994). Ces observations peuvent être les symptômes d’un patient, les messages d’erreur d’un programme d’ordinateur, ou les résultats d’une expérience. La tâche de la résolution des problèmes dans chacun de ces domaines est de trouver un ensemble d’hypothèses élémentaires qui explique le mieux ces symptômes. Une autre méthode est tout aussi importante pour la représentation et le traitement des connaissances biologiques, c’est le raisonnement de prédiction par la logique des défauts. Quand un système intelligent essaye de résoudre un problème, il peut être en mesure de s’appuyer sur des informations complètes sur ce problème, et sa tâche principale est de tirer la bonne conclusion par un raisonnement classique. Dans ce cas, la logique des prédicats classique peut être suffisante. Cependant, dans de nombreuses situations, le système a seulement l’information incomplète, parce que certaines informations ne sont pas disponibles, ou bien parce qu’il doit répondre vite et n’a pas de temps de recueillir toutes les données pertinentes. La logique classique a en effet la capacité de représenter et raisonner avec certains aspects de 2 Introduction l’information incomplète. Mais il y a des occasions où l’information supplémentaire doit être remplie pour surmonter l’incomplétude, parce que certaines décisions doivent être prises. Dans ce cas, le système doit faire des conjectures plausibles, qui dans le cas du raisonnement par défaut sont basés sur des règles empiriques, appelé des défauts. Par exemple, un médecin d’urgence doit faire des conjectures sur les causes les plus probables des symptômes observés. Évidemment, il serait inapproprié d’attendre le résultat de tests éventuellement étendus et chronophages avant le début du traitement. Puisque les décisions sont fondées sur des hypothèses, elles peuvent se révéler fausses face à de nouvelles informations qui seront disponibles, à savoir les examens médicaux peuvent conduire à un diagnostic modifié. Le phénomène d’avoir à reprendre certaines conclusions précédentes est appelé non-monotonie, ça veut dire que si une déclaration X découle d’une série de prémisses M, et M est un sous-ensemble de N, X ne découle pas nécessairement de N. La logique des défauts, à l’origine présentée by Reiter [1980], fournit la méthode formelle pour soutenir ce genre de raisonnement. Elle est peut-être la méthode la plus importante pour le raisonnement non-monotone, essentiellement en raison de la simplicité de l’idée d’un défaut, et parce que les défauts prévalent dans de nombreux domaines d’application. Cependant, il existe plusieurs décisions de conceptions alternatives qui ont conduit à des variations de l’idée initiale. En fait, il y a une famille de méthodes de raisonnement par défauts qui partagent les mêmes fondements. Le travail présenté dans ce mémoire se focalise sur le raisonnement par l’abduction et par la logique des défauts pour la modélisation des voies de signalisation en réponse à la cassure double-brin de l’ADN. En fait, on a utilisé les algorithmes de production avec un champ de production pour faire le raisonnement diagnostique sur la carte d’interactions de Pommier. Ensuite, la logique des défauts a été utilisée pour faire le raisonnement de prédiction à partir de la carte. Toutefois, cette méthode ne nous permettait pas de connaitre l’ordre dans lequel se déroulaient les événements. Nous avons alors ajouté une variable temps à la logique des défauts ce qui nous a permis d’obtenir une chronologie des événements. Dans le processus de travail, on se rend compte que les algorithmes ne fonctionnent pas bien avec les variables lorsqu’ils sont implémentés en Prolog, alors on a cherché à résoudre ce problème et nous avons fourni des solutions.

Connaissances biologiques

L’interaction moléculaire implique une liste de notions biologiques qui doivent être clarifiées. D’abord, nous étudierons la notion de cycle cellulaire. Le cycle cellulaire est l’ensemble des phases par lesquelles une cellule passe entre deux divisions successives. Le cycle des cellules eucaryotes est divisé en quatre phases : G1, S, G2 et M. L’ensemble des trois premières phases est souvent appelé l’interphase. Cellule : La cellule est une unité structurale et fonctionnelle de la plupart des organismes. Chaque organisme est structuré d’une ou plusieurs cellules. Des cellules ne sont produites qu’à partir des cellules précédentes. Toutes les fonctions vitales d’un organisme ont lieu dans la cellule. Les cellules contiennent des informations génétiques nécessaires pour diriger leurs fonctions et peuvent transmettre les matériaux génétiques aux générations suivantes. Caractères de la cellule : Chaque cellule est un système ouvert, autonome et autoproductif. La cellule peut recevoir des nutriments, les convertir en énergie, exercer des fonctions spéciales, et produire des nouvelles cellules s’il est nécessaire. Chaque cellule contient un cryptage distinct dirigeant ses actions et a les capacités suivantes : – Reproduction par la division. – Métabolisme cellulaire : Recevoir des matières brutes et les transformer en substances nécessaires pour la cellule, produire les molécules à haute énergie et les sous-produits. Pour exercer leurs fonctions, les cellules ont besoin d’absorber et d’utiliser l’énergie chimique contenue dans les molécules organiques. Cette énergie est libérée dans les voies métaboliques. – Faire la synthèse des protéines. Ce sont des molécules qui assument des fonctions fondamentales de la cellule, par exemple les enzymes. – Répondre aux stimuli ou aux changements d’environnement extérieur tels que les changements de température ou de pH ou des éléments nutritifs. 6 Contexte et cas d’application – Déplacer des vésicules. Figure 1.1. Structure d’une cellule animale eucaryote typique (source : wikipedia.org) (1) Nucléole, (2) Noyau, (3) Ribosome, (4) Vésicule, (5) Réticulum endoplasmique rugueux (granuleux), (6) Appareil de Golgi, (7) Microtubule, (8) Réticulum endoplasmique lisse, (9) Mitochondrie, (10) Lysosome, (11) Cytoplasme, (12) Peroxysome, (13) Centrosome Composants d’une cellule : chaque cellule a une membrane plasmique pour l’envelopper, isoler l’intracellulaire de l’extérieur, contrôler strictement le transport des substances, maintenir le potentiel de membrane et la concentration des substances intérieures et extérieures. Chaque cellule contient des molécules d’ADN, matériels génétiques importants et des molécules d’ARN qui participent directement au processus de synthèse des protéines. À l’intérieur de la cellule, dans les temps donnés, la cellule synthétise une grande variété de molécules différentes. – Membrane plasmique : l’enveloppe d’une cellule a la fonction d’encapsulation et de distinction de cellule avec le milieu environnant. La membrane est formée par une double couche de lipides et de protéines. – Cytosquelette : un composant important compliqué et flexible. Il inclut un système de microtubules et de protéines et forme et maintient la forme de la cellule. – Cytoplasme : le cytoplasme désigne le contenu d’une cellule vivante. Il s’agit de la totalité du matériel cellulaire du protoplasme délimité par la membrane plasmique et des organites. – Matériel génétique : ce sont des molécules d’acides nucléides (ADN et ARN). L’information génétique de l’organisme est le code génétique qui prescrit toutes les protéines nécessaires pour toutes les cellules d’un organisme. – Organites : les cellules ont souvent des petits organes appelés des organites, adaptés et différenciés pour une ou plusieurs fonctions vitales. Les organites se trouvent souvent dans les cellules eucaryotes et souvent ont leurs propres membranes. Noyaux : les noyaux sont aussi entourés d’une membrane les isolant du cytoplasme et contiennent des acides nucléiques, ce sont des grandes molécules ayant la structure multimoléculaire, incluant plusieurs molécules de nucléotides. Il existe deux types d’acides nucléiques : l’acide désoxyribonucléique (ADN) et l’acide ribonucléique (ARN). L’ADN Contexte et cas d’application 7 contient l’information génétique lorsque l’ARN est la copie d’ADN, souvent en un seul brin alors que l’ADN a deux brins. Nucléotide : Un nucléotide est une molécule organique. Certains nucléotides forment la base de l’ADN et de l’ARN, d’autres sont des cofacteurs ou coenzymes. Chaque molécule nucléotidique consiste en trois composants, ce sont une base azotée, un sucre et un groupement phosphate (ou acide phosphorique).