La sclérose tubéreuse

GENERALITES SUR LA SCLEROSE TUBEREUSE

 Les premiers travaux sur la ST sont datés du XIXème siècle d’après l’observation de lésions cutanées faciales. En 1862, Von Recklinghausen rapporte le premier cas de ST, suite à la découverte de tumeurs cardiaques et cérébrales chez un enfant mort-né. En 1880, Désiré Magloire Bourneville établit un lien entre atteintes neurologiques et cutanées, caractérisant ainsi la maladie à laquelle il donne son nom. En 1885, Balzer et Ménétrier décrivent en détail les lésions, suivis par Pringle en 1890. En 1908, le neurologue Vogt établit la triade clinique : épilepsie, retard mental et « adénomes sébacés », ce qui permet de préciser le diagnostic. En 1979, le docteur Gomez décrit plus précisément la maladie, mais l’établissement de diagnostics a largement été permis par les scanners et l’IRM.

 Aspects génétiques de la maladie 

La ST de Bourneville est une phacomatose à transmission autosomique dominante, chez laquelle a été décrite une perte d’hétérozygotie à l’origine des tumeurs hamartomateuses . Les gènes responsables sont les gènes TSC (tuberous sclerosis complex), dits suppresseurs de tumeurs :  le gène TSC1 ou gène hamartin, situé sur le chromosome 9 en position 9q34, code pour la protéine hamartine, et présente des mutations ponctuelles hormis des délétions à répartition homogène  le gène TSC2 ou gène tubérin, situé sur le chromosome 16 en position 16p13.3, code pour la protéine tubérine et présente tous les types de mutations (délétions, insertions, duplications, non-sens et faux sens) distribuées de façon homogène. Les mutations de TSC2 sont cinq fois plus nombreuses que pour TSC1 dans les cas sporadiques, tandis que les mutations de TSC1 prédominent dans les cas familiaux. A noter cependant que deux tiers des cas sont sporadiques, sans histoire familiale . La mutation de TSC1 ou TSC2 [32] va empêcher la phosphorylation des protéines, hamartine et tubérine, lesquelles sont co-exprimées dans les cellules de plusieurs organes comme le rein, le cerveau, le poumon, ou encore le pancréas et qui ont pour rôle d’inhiber indirectement mTOR. Il va donc se produire une perte de fonctionnalité de ces protéines, en particulier concernant leur fonction inhibitrice sur la voie de signalisation de mTOR. La protéine mTOR est une sérine-thréonine kinase dont l’activité est connue comme étant dérégulée dans de nombreux cas de cancers humains tels que les cancers du rein, du sein, du pancréas… [64]. 3 Lorsque l’hamartine et la tubérine sont normalement produites, elles constituent un complexe appelé hétérodimère impliqué dans la régulation de la prolifération et de la différenciation cellulaire, par l’activation d’une GTPase qui inactive elle-même en permanence la protéine Rheb; tout ce processus inhibe la voie de signalisation de mTOR [35]. En revanche, lorsqu’il survient une mutation de ces protéines, le complexe ne peut se former, ce qui entraine une expression en excès de mTOR, une activité glutamate disproportionnée, conduisant à l’interruption de la plasticité synaptique, et par conséquent une absence de contrôle de la croissance cellulaire d’où l’apparition des tumeurs et de la maladie. A noter que l’expressivité de la ST est variable. Elle est due à une mosaïque et à des modulateurs génétiques/épigénétiques. Figure 1 : Mécanisme d’altération de la voie de signalisation de mTOR conduisant à la ST

Critères diagnostiques 

Le diagnostic de la ST n’est pas simple du fait de l’absence de véritables signes pathognomoniques, de son polymorphisme et de la variabilité inter individus ; en effet, les mécanismes génétiques et biologiques ne sont pas parfaitement connus . L’expression de la ST est souvent discrète, nécessitant une connaissance précise des signes de la maladie et l’utilisation de tests génétiques afin de confirmer le diagnostic:  le diagnostic par analyse ADN est basé sur la recherche de mutation des gènes TSC1 et TSC2  un diagnostic prénatal peut être indiqué lorsqu’il existe une histoire familiale de mutation génétique. La mise en œuvre de ces tests est indispensable d’un point de vue :  diagnostique, pour une prise en charge précoce de la maladie  pronostique, par la recherche de localisations encore asymptomatiques  préventif, au niveau familial pour un conseil génétique  pathogénique, dans le cadre d’une corrélation génotype-phénotype La conférence internationale de consensus de 2012 sur la ST à Washington [34, 60] a redéfini les critères diagnostiques de la maladie. La norme ainsi établie permet de conclure à un diagnostic par un moyen rapide et fiable. En fonction de ces critères, le diagnostic sera:  définitif lorsque la ST est clairement identifiée: en présence soit de deux critères majeurs, soit d’un critère majeur et de deux critères mineurs  possible: en présence d’un critère majeur ou de deux critères mineurs