Origine de la variabilité

L’apparition de nouvelles variantes génétiques est due à un processus d’évolution, dont les mécanismes sont semblables à ceux qui expliquent l’évolution de toute espèce vivante. La seule différence est que l’évolution du VIH est extrêmement rapide, ce qui a conduit au grand nombre de variantes actuelles. On explique cette grande variabilité génétique du VIH par plusieurs causes : des mutations aléatoires fréquentes Chez les VIH, le taux de mutations est très important : plus de mille fois plus important que dans le génome d’un humain. En voici les raisons :

la transcriptase inverse qui permet au VIH de se répliquer – est une enzyme ne possédant pas de mécanisme de détection des erreurs de transcription. Les erreurs sont donc fréquentes et ont été estimées à une tous les 1 700 à 10 000 nucléotides produits. Comme le génome du VIH est composé d’un peu moins de 10 000 nucléotides, il y a approximativement entre une et 10 mutations à chaque cycle viral,

le nombre important de virions produits, qui est de l’ordre de 10 000 par jour pour chaque virion infectant une cellule. Au sein de l’organisme entier, tous les deux jours, de 109 à 1010 virions sont renouvelés. En théorie, on peut donc prévoir que chacun de ces nouveaux virions portent des mutations différentes. Ainsi, dans un seul organisme infecté, il y a déjà plusieurs variantes génétiques, représentant ainsi une quasi-espèce virale. La variabilité du génome viral n’est pas la même pour tous les gènes, certains sont plus enclins à varier que d’autres. C’est ainsi que le gène env est le plus variable (c’est justement lui qui code les protéines de surface gp41 et gp120), alors que le gène pol est le plus conservé.

Pouvoir pathogène

Le VIH est un virus fragile ; isolé, la particule virale est inerte. Après sa pénétration dans l’organisme, le VIH infecte en priorité les cellules porteuses sur leur membrane de surface, de la molécule CD4, les plus nombreuses étant les lymphocytes T helper. D’autres cellules possédant à des degrés plus ou moins grands des molécules CD4 sont aussi infectées notamment les cellules de la lignée monocyte macrophage, les lymphocytes B transformés par le virus d’Epstein Barr, les cellules tumorales exprimant des marqueurs premonocytaires, les cellules de Langerhans dans la peau… Les cellules micro gliales du cerveau et les cellules folliculaires dendritiques des ganglions sont touchées. La GP 120 du VIH se lie spécifiquement à la molécule CD4 qui agit comme un récepteur. Après la liaison, le virus fusionne avec la membrane cellulaire et perd ainsi son enveloppe : l’ARN viral pénètre dans la cellule, il est transcrit en ADN par la transcriptase inverse. Une partie de l’ADN viral nouvellement formé est intégrée dans l’ADN cellulaire grâce à l’intégrase et devient un provirus. Une quantité importante d’ADN restant demeure non intégrée dans le cytoplasme cellulaire. La réplication du VIH dans la cellule est limitée à cette étape jusqu’à ce que la cellule infectée soit activée par des stimuli d’origine virale, bactérienne ou immunologique (cytokine comme interleukine 6, les facteurs de stimulation des granulocytes macrophages, facteur alpha de nécrose tumorale).

Une fois activée, la séquence pro virale dans le noyau cellulaire peut transcrire l’ARN messager et celui du génome, menant à la synthèse de nouvelles protéines virales ; cela se fait grâce à la protéase. Les protéines virales et l’ARN se rassemblent à la surface de la cellule et sont expulsés comme des virions matures par bourgeonnement. La cellule reste infectée à vie porteuse de l’ADN viral dans son génome ; et a chaque fois qu’elle se réplique et se divise, elle produit des cellules pro géniques qui contiennent également la séquence virale. Une cellule infectée peut rester intacte avec une production latente de virus ou de faible niveau pendant une longue période. Les cellules peuvent contrôler la réplication virale au début de l’infection. Cette réponse cellulaire est instable et n’est pas durable. Elle va être vite débordée par le VIH qui continuera à progresser. La réplication aura pour conséquence une évolution vers un déficit immunitaire, des infections opportunistes, SIDA, disparition progressive des T CD4 et hyper activité des TCD8. Quand un stimulus active la cellule, il y a une production massive de virus qui contribue à la destruction rapide de cellules T4 infectées. La transcription des pros virus se traduit également par l’expression de protéines virales comme la GP120 à la surface cellulaire ; ce qui permet la formation de syncytium ou cellule géante multi nucléaire issue de la fusion entre cellules infectées et cellules saines ayant le récepteur CD4. Les cellules qui constituent le syncytium développent un cytoplasme ballonnant et meurent rapidement. On a décrit également des phénomènes d’apoptose ou programmation de mort cellulaire à distance. Des cellules T4 non infectées cultivées à coté d’une cellule T4 infectée présentent des signes de mort cellulaire sans qu’il y ait eu contact entre les cellules saines et la cellule infectée. Des médiateurs de type cytokine interviendraient dans ce mécanisme d’interaction à distance.

Histoire naturelle et manifestations cliniques

L’histoire naturelle de l’infection chronique par le virus B évolue en quatre phases. La première phase de tolérance immunitaire est caractérisée par un taux de transaminases bas ou normal et un taux d’ADN sérique du virus B élevé (réplication virale intense). Elle est suivie d’une deuxième phase d’hépatite chronique (ou clairance immunitaire) avec une réplication virale diminuée et un taux de transaminase élevé par réaction immunitaire. C’est à cette phase que le traitement antiviral doit être institué. La troisième phase dite de portage inactif de virus B ou de rémission est soit spontanée (5% par an), soit induite par le traitement. Elle comporte une phase de séroconversion anti HBe, une diminution de l’ADN viral et une normalisation des transaminases. Les lésions hépatiques s’améliorent mais le génome viral du virus B peut être intégré dans les hépatocytes : cette intégration peut être à l’origine du processus d’oncogenèse. A cette phase une réplication virale est possible, soit sous forme de virus sauvage, soit sous forme de virus mutant. La réactivation ne nécessite pas une intégration du virus dans le génome. La quatrième phase est caractérisée par la clairance de l’antigène Hbs qui va se négativer avec apparition d’anti HBs [21] Le portage chronique du VHB n’est pas constamment synonyme d’hépatite chronique. Environ 30% des porteurs chroniques sont des porteurs « sains », c’est-à-dire n’ayant pas d’hépatomégalie histologique. L’absence d’histologie hépatique ne permet qu’un diagnostic de présomption du portage sain : 10 à 20% des patients ayant les caractéristiques biologiques et virologiques du portage sain ont une hépatite chronique [8]..