Contrôle la réponse angio-adaptative à l’exercice du tissu adipeux viscéral chez la souris soumise à un régime induisant l’obésité

L’expansion du tissu adipeux blanc viscéral, due à une augmentation du stockage des triglycérides, joue un rôle important dans l’établissement des troubles cardiovasculaires et métaboliques associés à l’obésité (Blüher 2013). Pourtant, dans les premières phases de développement de l’obésité, l’expansion du tissu adipeux viscéral semble être accompagnée d’une hyperplasie des adipocytes et d’une croissance des capillaires sanguins, permettant de conserver l’homéostasie tissulaire. Mais, les capacités hyperplasiques du tissu étant limitées, l’expansion de ce dernier devient par la suite la résultante d’une hypertrophie des adipocytes préexistants, qui va s’accompagner d’une raréfaction capillaire (Fain et al. 2004; Drolet et al. n2008; Laforest et al. 2015). L’hypertrophie adipocytaire et le défaut d’angiogenèse vont alors modifier les fonctions endocrines du tissu et aboutir à la survenue de foyers locaux hypoxiques et fibrotiques avec une inflammation chronique de faible intensité. L’ensemble de ces altérations induit une perte de l’homéostasie glucidique et lipidique du tissu adipeux qui, à moyen terme, se propagera à l’ensemble de l’organisme (Haffner 2007). La microcirculation du tissu adipeux semble jouer un rôle majeur dans le maintien de l’homéostasie de ce dernier. Pour répondre de façon optimale aux besoins en oxygène et en nutriments du tissu, le réseau capillaire est doté d’une grande plasticité, grâce au processus biologique d’angio-adaptation tissulaire. Les mécanismes moléculaires permettant la croissance, la stabilisation et la régression de ces vaisseaux sanguins demeurent partiellement compris dans le tissu adipeux. En revanche, l’angio-adaptation a été beaucoup plus largement étudiée dans un tissu où d’importants processus d’angiogenèse sont retrouvés à l’exercice, le muscle squelettique. Il a été démontré dans ce tissu que la régulation du processus angioadaptatif était sous la dépendance d’une balance entre les facteurs pro- et anti-angiogéniques. Parmi toutes les molécules composant ces deux types de facteurs, le VEGF-A et la TSP-1 jouent un rôle essentiel (Tang et al. 2004; Malek & Olfert 2009). L’expression de ces molécules est sous le contrôle du facteur de transcription FoxO1, lui-même sous l’influence de l’E3 ubiquitine ligase Mdm2 (Milkiewicz et al. 2011; Shikatani et al. 2012; Roudier et al. 2013a). Lors d’un exercice physique, l’augmentation de la stabilisation de Mdm2 est à l’origine d’une régulation positive du VEGF-A et négative de la TSP-1 qui aboutit à une angiogenèse accrue au sein du muscle squelettique (Roudier et al. 2012).

À la vue de ces données, et de l’importance que semble avoir la défaillance angioadaptative du tissu adipeux lors de l’expansion excessive de celui-ci, nous avons cherché à Étude n°1 savoir si l’axe de régulation Mdm2-FoxO1 joue un rôle dans l’angio-adaptation du tissu adipeux similaire à celui attribué au niveau musculaire. Nous avons observé chez des souris rendues obèses, grâce à un régime riche en graisse et en sucrose, le comportement de la microcirculation du tissu adipeux épididymal, l’expression de Mdm2 et FoxO1, ainsi que la balance angioadaptative avec ces effecteurs VEGF-A et TSP-1. Notre étude avait également pour but de savoir si l’exercice physique constitue, comme cela a été observé dans le muscle, un stimulus pro-angiogénique capable d’induire l’expression de Mdm2 et de faire pencher la balance angioadaptative en faveur de l’angiogenèse du tissu adipeux épididymal. Nous voulions également déterminer si, ultimement, cette éventuelle angiogenèse permet de réduire les troubles endocriniens et métaboliques du tissu adipeux viscéral et ses répercussions pathologiques au sein de l’organisme. Pour ce faire, nous avons soumis des souris en cours de régime induisant l’obésité à un protocole d’exercice volontaire.

Murine-double minute-2 induced exercise enhanced angiogenesis:

Voluntary exercise did not produce any significant effect on overall capillary density in adipose tissue after 1, 4 and 7 weeks-exercise (Figure 2B). Yet, after 4 and 7 weeks-exercise the capillaries per adipocyte ratio did raise significantly in EWAT of HFS mice by 11% and 17% respectively in comparison to sedentary-HFS mice (Figure 2C). Aside, after 7 weeks of exercise, a significant reduction of FoxO1 protein expression by 26% (Figure 2D), FoxO1 mRNA level (44%) and FoxO3α mRNA level (46%) (Figure 2E) in EWAT were observed in exercised-HFS mice in comparison to sedentary-HFS mice. Furthermore, a significant increase of pro-angiogenic VEGF-A protein expression (29%) (Figure 3A) and VEGF-A mRNA level (85%) (Figure 3B) in exercise-HFS mice compared to sedentary-HFS mice. The angiostatic protein TSP-1 showed significant reduced protein level expression (by 22%) (Figure 3C) and mRNA levels (by 35%) (Figure 3D) in exercise-HFS mice in comparison to sedentary-HFS mice. Then, the VEGF-A/TSP-1 ratio was calculated to highlight the angiogenic process and the protein ratio (Figure 3E) was significantly increased by 67% as well as the mRNA ratio (Figure 3F) by 31% in exercised-HFS mice compared to sedentary-HFS mice. Finally, E3 ubiquitin ligase Mdm2 protein and mRNA expression were significantly increased after 7 weeks of exercise in EWAT of exercised-HFS mice by respectively 30% (Figure 3G) and 87% (Figure 3H) in comparison to sedentary-HFS mice.