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Complications à moyen et long terme
Contrairement à l’adulte, les complications somatiques chez l’enfant obèse sont rares et ont pour la plupart peu de conséquences immédiates. Certaines d’entre elles nécessitent cependant d’être dépistées et prises en charge le plus précocement possible (complications respiratoires telles que syndrome d’apnées du sommeil, asthme ; complications orthopédiques comme l’épiphysiolyse de la tête fémorale notamment).
Les anomalies métaboliques sont aussi décrites. Quelque soit la définition utilisée pour l’insulinorésistance, elle atteint environ la moitié des enfants et adolescents obèses. L’importance de la masse grasse abdominale, associée à l’inflammation de bas grade, augmente le risque de survenue de l’insulinorésistance, en particulier en cas de susceptibilité génétique, familiale ou ethnique. La fréquence des troubles glucidiques reste faible chez l’enfant et l’adolescent obèses (3,6% d’intolérance au glucose et 0,5-1% d’hyperglycémie à jeun). Selon les définitions choisies et les populations étudiées, la prévalence totale du syndrome métabolique est très variable, allant de 3,6 à 34,5% des enfants et adolescents obèses.
La majorité des enfants et adolescents obèses deviennent des adultes obèses. En effet, plus de la moitié des enfants obèses de 6 ans et 70 à 80 % des enfants de plus de 10 ans restent obèses à l’âge adulte, alors que seuls 10 % des enfants du même âge et de poids normal le deviennent [16]. L’obésité a d’ailleurs d’autant plus de risque de persister à l’âge adulte qu’elle se prolonge durant l’enfance et/ou qu’il existe une obésité parentale [16, 17]. Or, l’existence de l’obésité à l’âge adulte augmente le risque de complications ou de comorbidités (syndrome métabolique, maladies cardiovasculaires, diabète de type 2 et ses complications associées rénales et rétiniennes, apnées du sommeil,…). La perte de poids pourrait protéger contre l’apparition de ces complications et réduire la mortalité. Cependant, la prise en charge par des programmes de régimes restrictifs et contrôlés associés à de l’activité physique n’a pas montré d’effets bénéfiques à long terme, chez l’adulte, en cas d’obésité sévère. La chirurgie bariatrique (bypass gastrique, anneau gastrique ou gastroplastie verticale) est par contre associée à une réduction à long terme de la mortalité globale et réduit l’incidence du diabète, des maladies cardiovasculaires et du cancer.
Il semble donc indispensable de mettre en évidence les mécanismes physiopathologiques intervenant dans l’obésité, en particulier les facteurs précoces, afin de mettre en place des mesures thérapeutiques, mais aussi préventives, les mieux adaptées, le plus précocement possible.
Contrôle de la balance énergétique
L’obésité résulte d’un déséquilibre prolongé de la balance énergétique. L’excès d’énergie en cas de balance énergétique positive est alors stocké dans le tissu adipeux sous forme de triglycérides. L’adéquation exacte entre la dépense énergétique totale et un apport énergétique approprié repose sur un système intégratif complexe dans lequel interviennent des signaux multiples et des interactions à médiations nerveuses, humorales et hormonales entre le système nerveux central (SNC), en particulier l’hypothalamus, et les tissus périphériques (en particulier, les tissus adipeux, musculaire et hépatique). La prise alimentaire peut donc être considérée comme une réponse intégrée complexe. L’instant où nous mangeons est généralement déterminé par des habitudes, commodités ou opportunités et les repas sont précédés par la sécrétion de nombreuses hormones (ghréline, cholécystokinine (CCK),…) qui préparent le tube digestif à un apport calorique. La quantité que nous mangeons, quant à elle, est déterminée par des hormones sécrétées en réponse aux nutriments ingérés (insuline, GLP-1 (glucagon-like peptide-1),…) et par la leptine, hormone d’adiposité corrélée à la masse grasse, indicateur de la réserve énergétique permettant la régulation du poids corporel à long terme. De plus, tous ces signaux qui contrôlent la prise alimentaire interagissent avec de nombreux facteurs non homéostatiques, tels que la palatabilité, le stress, le contexte psychologique et les influences sociales.
De nombreuses molécules de type « signal » renseignent le cerveau sur l’état des stocks énergétiques. Ces principaux signaux peuvent être classés en deux catégories: 1/ ceux qui jouent un rôle à court terme, principalement le glucose et les hormones gastro-intestinales (CCK, ghréline,…), qui sont surtout impliqués dans le déclenchement ou l’arrêt du repas ; 2/ ceux qui agissent à plus long terme comme l’insuline et la leptine qui vont moduler les réponses induites par les précédents. L’intégration de ces signaux aboutit à la production de réponses physiologiques spécifiques et coordonnées ayant pour but de réguler la balance énergétique grâce à la modulation de l’appétit et de la dépense énergétique.
Les cellules endocrines gastro-intestinales sécrètent des hormones de satiété en réponse à la consommation d’aliments et à la digestion. Ces hormones suppriment la sensation de faim à l’aide principalement de circuits du cerveau postérieur qui gouvernent le comportement alimentaire, repas par repas. Par contraste, l’hypothalamus intègre des signaux d’adiposité qui régulent la balance énergétique à long terme et le poids corporel. Tout déséquilibre de cette balance va entraîner la mise en jeu de systèmes, anaboliques ou cataboliques, de régulation de la prise alimentaire et de la dépense énergétique par l’intermédiaire de circuits neuronaux hypothalamiques variés ayant pour objectif le rééquilibrage de la balance énergétique [24, 25] (Figure 2, page 30). Dans l’hypothalamus médiobasal, élément fondamental de contrôle de la balance énergétique, et plus précisément dans le noyau arqué, il existe au moins 2 populations majeures de neurones qui régulent l’appétit et la dépense énergétique: les neurones POMC/CART (proopiomélanocortine/cocain- and amphetamine-related transcript) et les neurones NPY/AGRP (neuropeptide Y/agouti-related protein). Ces deux populations neuronales sont d’importants intégrateurs des signaux hormonaux et neuronaux métaboliquement signifiants et agissent de façon antagoniste pour influencer la balance énergétique. Les neurones NPY/AGRP sont de puissants stimulateurs de la prise alimentaire, tandis que les neurones POMC/CART sont des agents anorexigènes [26]. Ces 2 populations neuronales constituent le système mélanocortine, en association avec leurs neurones cibles situés en aval et exprimant les récepteurs aux mélanocortines de type 4 et 3, MC4R et MC3R (melanocortin receptor type 4 et 3).
Les signaux d’adiposité (leptine, insuline) et la ghréline informent l’hypothalamus sur l’état des stocks énergétiques. Ce dernier intègre ces informations et module la prise alimentaire et la dépense énergétique par l’intermédiaire de systèmes effecteurs. Les signaux d’adiposité ont un effet anorexigène. La ghréline a l’effet inverse.
Les signaux d’adiposité
Les signaux d’adiposité sont des hormones dont la sécrétion est proportionnelle au niveau de graisse corporelle. Ils ont pour but de renseigner l’hypothalamus sur l’état des stocks énergétiques. Il s’agit principalement de la leptine et de l’insuline. Ces 2 hormones agissent sur des récepteurs spécifiques au niveau des neurones hypothalamiques et engendrent une nette action catabolique.
La leptine
La découverte de la leptine, produit du gène ob (obese, mouse, homolog of), en 1994, a ouvert une nouvelle dimension dans la compréhension de la régulation centrale de la balance énergétique [27]. La leptine est une adipokine, hormone sécrétée par l’adipocyte du tissu adipeux blanc, qui circule dans le sang et agit au niveau du système nerveux central. Elle est la principale hormone impliquée dans le contrôle à long terme de la prise alimentaire et de la dépense énergétique et a une action anorexigène. Sa production et sa concentration plasmatique sont corrélées à la quantité corporelle de masse grasse et à la taille cellulaire adipocytaire et reflètent donc l’état des réserves énergétiques [28, 29]. Quand la masse grasse diminue, les concentrations plasmatiques de leptine diminuent, ce qui stimule l’appétit et réduit la dépense énergétique jusqu’à ce que la masse grasse soit restaurée. En cas d’augmentation des réserves énergétiques, et donc de la masse grasse, les concentrations de leptine augmentent, ce qui inhibe l’appétit jusqu’à ce que l’excès de poids soit reperdu. Ce système entretient le contrôle homéostatique de la masse du tissu adipeux.
La leptine véhicule des informations sur le statut énergétique de l’organisme, atteint le SNC et agit au niveau de l’hypothalamus, en particulier du noyau arqué, par l’intermédiaire de son récepteur spécifique, LEPR (leptin receptor), appartenant à la classe I de la famille des récepteurs aux cytokines. La fixation de la leptine à son récepteur induit une inhibition de l’appétit (Figure 3, page 32). Une des voies principales de signalisation de la leptine est la phosphorylation activatrice du facteur de transcription STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3), ce qui stimule l’expression du gène POMC et inhibe l’expression du gène AGRP [29, 30]. De plus, la leptine, tout comme l’insuline, active la PI3K (phosphatidylinositol-3-kinase) au niveau des neurones POMC du noyau arqué responsables d’une diminution de la prise alimentaire.
L’invalidation du gène de la leptine (LEP) ou de son récepteur (LEPR), respectivement chez les souris ob/ob et db/db, est responsable d’un tableau d’obésité sévère avec hyperphagie, réduction de la dépense énergétique et anomalies endocriniennes (hypogonadisme) [27, 32]. Le traitement par leptine chez les souris ob/ob corrige le phénotype d’obésité, en diminuant la prise alimentaire et en augmentant la dépense énergétique, et l’infertilité [33]. Or, la plupart des patients obèses (obésité commune) ont une résistance à la leptine, qui est caractérisée par l’incapacité de concentrations circulantes élevées de leptine à exercer leurs actions centrales anorexigènes, ce qui empêche l’utilisation de la leptine comme approche thérapeutique dans l’obésité commune.
En plus du tissu adipeux, la leptine est également produite par le placenta, les ovaires, le muscle squelettique, l’estomac, les cellules épithéliales mammaires, la moelle osseuse, l’hypophyse et le foie. Ses concentrations sériques présentent des modifications significatives en fonction du stade de développement pubertaire [34]. La leptine possède d’autres effets biologiques périphériques puisqu’elle intervient dans la régulation du métabolisme osseux, de la croissance staturale, du système immunitaire, de l’angiogénèse et de la fonction gonadotrope, mais aussi probablement dans la cognition et la mémoire [35, 36]. Elle joue également un rôle dans la croissance des axones du noyau arqué, dans la synaptogénèse et la neurogénèse et dans la modulation des entrées excitatrices et inhibitrices du noyau paraventriculaire de l’hypothalamus (NPV).
La leptine active les neurones POMC (proopiomélanocortine) dans le noyau arqué de l’hypothalamus qui produisent alors l’ α-MSH (α-melanocyte stimulating hormone). L’ α-MSH active le récepteur MC4R (récepteur de type 4 aux mélanocortines) dans le noyau paraventriculaire aboutissant à un signal de satiété. Un autre groupe de neurones exprimant NPY et AGRP produisent des molécules agissant comme de puissants inhibiteurs du signal MC4R.
AGRP: agouti-related protein ; BDNF: brain-derived neurotropic factor ; LEPR: leptin receptor ; α-MSH: α-melanocyte stimulating hormone ; NPY: neuropeptide Y ; POMC: proopiomélanocortine ; SIM1: single-minded homolog 1 ; TRKB: tyrosine kinase receptor B
L’insuline
L’insuline est traditionnellement associée au métabolisme glucidique mais elle agit également comme un signal anorexigène dans le SNC. La sécrétion d’insuline par les cellules ß pancréatiques est dépendante de la glycémie à court terme et du degré d’adiposité à long terme [38]. Comme la leptine, mais avec un effet moindre, l’absence d’insuline est associée à une hyperphagie. Par contre, l’administration chronique intracérébroventriculaire (ICV) d’insuline chez l’animal induit une baisse significative de la prise alimentaire, aboutissant à une perte de poids [39].
L’insuline agit par liaison à son récepteur spécifique (IS-R, insulin receptor), qui est exprimé dans l’hypothalamus et présente une localisation commune avec les neurones POMC et AGRP. Cette liaison entraîne l’activation de voies effectrices en aval, telles que la PI3K comme la leptine, responsable d’une réduction de l’expression du neuropeptide NPY et une augmentation de l’expression de POMC dans le noyau arqué ce qui engendre une diminution de la prise alimentaire.
La leptine et l’insuline régulent également l’activité de l’AMPK (5’ adenosine monophosphate-activated protein kinase) qui joue un rôle central dans la régulation hypothalamique de l’homéostasie énergétique. Ces 2 hormones inhibent l’AMPK et ses cibles en aval dans l’hypothalamus, ce qui est nécessaire pour leur action sur la prise alimentaire.
Les autres signaux périphériques
Parallèlement à l’insuline et à la leptine, le système nerveux central reçoit d’autres signaux périphériques provenant du tube digestif et du tissu adipeux lui permettant une adaptation de la prise alimentaire à court terme (rythme et fréquence des repas).
La ghréline
La ghréline est sécrétée principalement par la paroi gastrique et est la seule hormone orexigène circulante. Sa sécrétion augmente en période de jeûne, avec un pic environ 30 minutes avant le repas, puis est interrompue après le repas. Chez l’animal, son administration centrale et périphérique entraîne une augmentation dose-dépendante de la prise alimentaire et par conséquent de l’adiposité et du poids corporel. De même, la ghréline stimule l’appétit chez l’homme.
La ghréline exerce ses actions biologiques sur la balance énergétique par l’intermédiaire de son récepteur GHS-R (growth hormone secretagogue receptor) qui est exprimé dans les neurones AGRP du noyau arqué de l’hypothalamus. Elle stimule la transcription de NPY et AGRP, augmente le nombre de synapses stimulatrices des neurones AGRP et à l’inverse augmente le nombre de synapses inhibitrices des neurones POMC [44, 46]. Elle engendre donc une augmentation de l’expression du neuropeptide NPY et un blocage de l’effet anorexigène de la leptine.
Autres signaux périphériques
D’autres signaux, sécrétés en particulier par les cellules du tube digestif, communiquent des informations sur le statut de la balance énergétique au SNC, principalement à l’hypothalamus. Ils sont impliqués dans le contrôle à court terme de la prise alimentaire, surtout en diminuant le signal hypothalamique orexigène et en augmentant le signal anorexigène mais aussi en agissant sur la vidange gastrique, la sécrétion gastrique acide ou la motilité intestinale. Ils ne jouent qu’un rôle mineur dans le contrôle à long terme de la balance énergétique.
Il s’agit, entre autres, de la cholécystokinine, des peptides PP (polypeptide pancréatique) et PYY(3-36) (peptide tyrosine-tyrosine(3-36)), de l’oxyntomoduline (OXM) ou du GLP-1 [48-50] (Tableau 1, page 35).
L’adiponectine est, quant à elle, une adipokine produite par les adipocytes du tissu adipeux. Elle est secrétée en proportion inverse à la graisse corporelle. Sa sécrétion est stimulée par l’insuline. Son action au niveau du SNC a pour but d’augmenter la dépense énergétique.
Le système mélanocortine
Les différents signaux périphériques (leptine, insuline, ghréline,…) agissent au niveau du système nerveux central, en particulier au niveau de l’hypothalamus et de son noyau arqué qui joue un rôle clé dans l’intégration de ces signaux dans le but de réguler l’homéostasie ème énergétique [38]. Le noyau arqué est situé sous le plancher du 3 ventricule et sa partie inférieure est en dehors de la barrière hémato-méningée, cette localisation privilégiée lui permettant d’être le premier ‘senseur’ des signaux périphériquesIl. contient en particulier deux types de neurones qui jouent un rôle clé dans le contrôle de la prise alimentaire et de l’homéostasie énergétique: 1/ les neurones orexigènes NPY/AGRP qui, lorsqu’ils sont activés, conduisent à augmenter la prise alimentaire et à diminuer la dépense énergétique ; et 2/ les neurones anorexigènes POMC/CART qui au contraire conduisent à diminuer la prise alimentaire et à augmenter la dépense énergétique [28]. La leptine et l’insuline, mais aussi la ghréline, agissent au niveau de ces deux populations neuronales qui expriment leurs récepteurs spécifiques (LEPR, IS-R et GHS-R respectivement). La leptine et l’insuline stimulent les neurones anorexigènes et inhibent les neurones orexigènes aboutissant à une diminution de la prise alimentaire, tandis que la ghréline a l’effet inverse. Les neurones POMC et AGRP sont donc tous les 2 capables de réagir aux nombreux signaux d’origine périphérique (leptine, insuline, ghréline) mais aussi centrale (NPY, GABA (acideγ-aminobutyrique), sérotonine et mélanocortine) en modulant leur activité électrique ce qui influencera la libération de neuropeptides et de neurotransmetteurs qui au final réguleront la prise alimentaire et la dépense énergétique [22] (Figure 4, page 37). Ces circuits neuronaux hypothalamiques, associés aux neurones cibles en aval exprimant les récepteurs aux mélanocortines MC3R et MC4R, constituent le système mélanocortineet jouent un rôle clé dans le contrôle de la balance énergétique [51, 52].
Les signaux périphériques informent le système nerveux central, et en particulier le noyau arqué hypothalamique, de l’état des stocks énergétiques. Ces informations sont intégrées puis entraînent une modulation de l’activité de plusieurs populations neuronales impliquées dans le contrôle de la balance énergétique.
AGRP: agouti-related protein ; BDNF: brain-derived neurotrophic factor ; CART: cocain- and amphetamine-related transcript ; CCK: cholécystokinine ; CRH: corticotrophin releasing hormone ; GLP-1: glucagon-like peptide-1 ; HDM: hypothalamus dorsomédian ; HVM: hypothalamus ventromédian ; MCH: melanin concentrating hormone ; MSH: melanocyte stimulating hormone ; NHL: noyau hypothalamique latéral ; NPV: noyau paraventriculaire ; NPY: neuropeptide Y ; OXM: oxyntomoduline ; PP: polypeptide pancréatique ; PYY: peptide tyrosine-tyrosine ; TRH: thyrotropin releasing hormone
Le chef de file du système mélanocortine est POMC. La proopiomélanocortine est une prohormone qui est clivée, par des proconvertases (PC1 et 2), en différents peptides biologiquement actifs dans l’hypothalamus: les mélanocortines (-, β-,-MSH (melanocyte stimulating hormone) et ACTH (adrénocorticotrophine)) et les β-endorphines [53]. Les peptides issus du clivage de POMC agissent ensuite sur les récepteurs aux mélanocortines dont il existe cinq types: MC1R à MC5R. Au niveau de la peau, les mélanocortines jouent un rôle clé dans la pigmentation via MC1R. L’ACTH agit par l’intermédiaire de MC2R au niveau de l’hypophyse antérieure et est un facteur-clé de l’axe corticotrope. Au niveau de l’hypothalamus, l’-MSH influence l’appétit et le comportement alimentaire via son action sur les récepteurs MC3R et surtout MC4R. Enfin, MC5R, d’expression plus ubiquitaire, joue un rôle dans la sécrétion des glandes exocrines [51, 53] (Figure 5, page 38). L’ACTH (adrénocorticotrophine) agit au niveau de MC2R et joue un rôle-clé dans l’axe corticotrope. L’ACTH, la-LPH (-lipoprotein hormone) et l’ α-MSH (α-melanocyte stimulating hormone) ont un rôle dans la pigmentation via MC1R. L’ α-MSH agit au niveau de l’hypothalamus via MC4R et MC3R. β-Endo: β-endorphines ; JP: joint peptide ; MC1-5R: récepteurs aux mélanocortines de type 1 à 5 ; MSH: melanocyte stimulating hormone ; PC2: proconvertase 2 MC4R possède un rôle central dans le système mélanocortine et par conséquent dans l’homéostasie énergétique [54]. C’est un récepteur couplé à la protéine G, composé de 7 domaines transmembranaires. L’activation de MC4R par l’-MSH induit une baisse de l’appétit et de la prise alimentaire alors que l’AGRP est un agoniste inverse de MC4R entrainant un effet orexigène [55, 56]. La variation du rapport-MSH/AGRP au niveau hypothalamique est donc responsable de la modulation de la prise alimentaire médiée par MC4R [24]. Le rôle de MC3R dans le contrôle de la prise alimentaire est à ce jour moins bien établi que celui de MC4R [51, 57] .
Au niveau du noyau arqué de l’hypothalamus, les signaux d’adiposité (leptine, insuline) se fixent sur leurs récepteurs spécifiques exprimés par les neurones POMC/CART, stimulent la synthèse de POMC et parallèlement inhibent la synthèse de NPY et d’AGRP [22, 51](Figure 6, page 40). L’-MSH et l’AGRP, tous deux produits dans le noyau arqué, exercent leurs actions antagonistes au niveau des neurones du noyau paraventriculaire en modulant l’activité du récepteur MC4R. De plus, au sein du noyau arqué, les neurones NPY/AGRP se projettent sur les neurones POMC/CART et modulent leur activité par l’intermédiaire du neurotransmetteur GABA [58, 59]. Ainsi, la leptine a deux actions au niveau du noyau arqué: 1/ stimulation des neurones POMC et inhibition des neurones NPY/AGRP par l’intermédiaire de sa fixation sur LEPR ; mais aussi 2/ inhibition de la libération de GABA par les neurones NPY se projetant sur les neurones POMC avec ainsi stimulation de ces derniers [60, 61]. L’action de la ghréline, quant à elle, sur la prise alimentaire et la balance énergétique est médiée par les neurones AGRP. La ghréline dépolarise les neurones AGRP et augmente le nombre de synapses inhibitrices GABAergiques sur les neurones POMC.
Table des matières
I. PRÉSENTATION DU TRAVAIL
I.1. Quelle est l’implication des mutations du gène LEPR dans l’obésité sévère ?
I.2. Peut-on identifier de nouveaux gènes impliqués dans les obésités syndromiques précoces avec anomalies du développement ?
II. INTRODUCTION
II.1. Obésité infantile: généralités
II.1.1. Définition
II.1.2. Prévalence
II.1.3. Complications à moyen et long terme
II.2. Contrôle de la balance énergétique
II.2.1. Les signaux d’adiposité
a. La leptine
b. L’insuline
II.2.2. Les autres signaux périphériques
a. La ghréline
b. Autres signaux périphériques
II.2.3. Le système mélanocortine
II.2.4. Les autres voies hypothalamiques impliquées
a. Les monoamines
b. Le système endocannabinoïde
II.3. Obésité: physiopathologie et déterminants génétiques
II.3.1. Déterminants génétiques dans l’obésité
Revue 1: Obésités génétiques rares: Diagnostics clinique et biologique en 2015
II.3.2. Les obésités monogéniques
a. Les obésités monogéniques par mutation des gènes de la voie leptinemélanocortines
b. Les autres obésités monogéniques
Revue 2: Monogenic forms of obesity
II.3.3 Les obésités syndromiques
Article 1: Metabolic and adipose tissue signatures in adults with Prader-Willi
syndrome: a model of extreme adiposity
Revue 3: Obésités rares d’origine génétique
Revue 4: Obesity
III. RÉSULTATS. APPROCHE GÈNE CANDIDAT: ÉTUDE DE L’IMPLICATION DU GÈNE LEPR DANS UNE POPULATION D’OBÉSITÉ EXTRÊME
III.1. Etat actuel des connaissances
III.2. Matériel et Méthodes
III.3. Résultats
III.3.1. Identification de 7 nouvelles mutations du gène LEPR
III.3.2. Identification d’une même mutation chez des patients originaires de l’île de La Réunion
III.3.3. Phénotypes cliniques et biologiques des sujets porteurs de mutations homozygotes de LEPR
III.3.4. Phénotypes cliniques et biologiques des sujets hétérozygotes pour la mutation de LEPR et originaires de l’île de La Réunion
III.4. Conclusion
Article 2: Seven novel deleterious LEPR mutations found in early-onset obesity: a Δexon6-8 shared by subjects from Reunion Island, France suggests a founder effect
IV. RÉSULTATS. APPROCHE PAR SÉQUENÇAGE D’EXOME DANS L’OBÉSITÉ SYNDROMIQUE
IV.1. Etat actuel des connaissances
IV.2. Matériel et Méthodes
IV.2.1. Populations étudiées
a. Cohorte des sujets présentant une obésité syndromique
b. Cohorte des sujets ayant une obésité commune non syndromique
c. Cohorte des sujets de corpulence normale sans déficience intellectuelle
d. Caractérisation phénotypique
IV.2.2. Séquençage d’exome
IV.2.3. Génotypage
IV.2.4. Méthodologie statistique
IV.3. Résultats
IV.3.1. Modèle de novo
a. Gènes de la voie de la neurogénèse
b. Gènes de la voie de l’excitabilité neuronale et de la neurotransmission
c. Gènes de la voie du remodelage de la chromatine
d. Gènes de la voie de signalisation NOTCH
e. Gènes de la voie des enzymes lysosomales ..
f. Gènes de fonction inconnue
IV.3.2. Modèle récessif et hétérozygote composite
IV.3.3. Validation des gènes identifiés dans le modèle de novo
a. Gène MYT1L
b. Perspectives
IV.4. Conclusion
V. DISCUSSION GÉNÉRALE ET PERSPECTIVES
BIBLIOGRAPHIE
ANNEXES
