VALEUR DIAGNOSTIQUE DES ANTICORPS ANTI
PEPTIDES CYCLIQUES CITRULLINES

Facteurs favorisant la citrullination

 Infections

 Les agents infectieux, sur un terrain génétiquement prédisposé pourrait déclencher la maladie en induisant une réponse immunitaire innée par activation des toll like receptors (TLR). Ces TLR reconnaissent des molécules exprimées par les micro-organismes. Pour ce qui est des bactéries P. gingivalis est une bactérie présente dans la sphère buccale qui possède une enzyme impliquée dans la glycolyse : l’enolase. Les anticorps humains spécifiques de l’enolase humaine citrullinée obtenus à partir de patients atteints de PR sont également capables de reconnaître l’enolase de P. gingivalis. Cette réaction croisée suggère un rôle déclenchant d’une infection gingivale par P. gingivalis dans la PR. Une réaction immunitaire croisée pourrait donc déclencher la synthèse d’ANTI- CCP aboutissant à la réaction inflammatoire observée dans la PR . Les parodontites ainsi causées sont deux fois plus souvent rencontrées au cours de la PR que dans la population générale . Ceci sans lien avec les syndromes de Sjögren secondaires, et semble résulter de mécanismes pathogéniques communs : une possession accrue de l’épitope partagé HLA-DRB1-04 ; un excès de réponse des lymphocytes T, avec des concentrations tissulaires accrues d’IL-17 ; un excès de réponse LB. Ces derniers et les plasmocytes sont les cellules les plus présentes au sein des gencives de parodontites, et les lymphocytes B deux fois plus fréquents que les lymphocytes T ; une surexpression de RANK, et une élévation du ratio RANK-L sur OPG, en raison de l’expression de RANK-L particulièrement marquée sur les lymphocytes B gingivaux, en particulier ceux capables de reconnaître Porphyromonas gingivalis. Le tabagisme, et les infections à EBV et CMV favorisent également  les parodontites, via la pullulation de germes comme P. gingivalis, dont l’ADN est souvent retrouvé dans les synoviales de PR. D’autres bactéries peuvent jouer un rôle dans le déclenchement de la PR notamment : – E. coli : La protéine de choc thermique HSP65 a une structure voisine avec une protéine présente dans le cytoplasme des cellules de la couche bordante. L’HSP 70 d’E. coli est reconnue par l’épitope partagé de la molécule HLA-DR. -les Mycobactéries : Les souris immunisées avec Mycobacterium tuberculosis produisent des anticorps dirigés contre les HSP. Une réaction immunitaire croisée pourrait donc déclencher la réaction inflammatoire observée dans la PR. -les bactéries du microbiote intestinal : En effet, de nouveaux arguments de biologie moléculaire laissent à penser que PR et bactéries digestives pourraient être liées. Plusieurs travaux menés au cours des dernières années ont retrouvé une composition différente de la flore digestive chez les patients atteints de PR comparés à des sujets sains. Sa composition est influencée par le système HLA. Cette flore influence la sévérité de l’arthrite. Ce qui a été démontrée dans de multiples modèles animaux de PR. Ces éléments sont en faveur de la présence d’une dysbiose au cours de la PR. L’implication de bactéries de la flore orale ou digestive pourrait expliquer la phase préclinique de la maladie, notamment l’apparition des anticorps ANTICCP qui peut précéder de plusieurs années la polyarthrite. La translocation de ces bactéries vers les sites articulaires pourrait expliquer la phase clinique, la présence des bactéries au sein de l’articulation induisant directement les phénomènes inflammatoires synoviaux et expliquant la synthèse intra-articulaire prédominante des anticorps anti-peptides citrullinés. En ce qui concerne les virus : Epstein-Barr virus et Cytomegalovirus ont été incriminés dans le déclenchement de la PR. Une infection sur un terrain génétiquement prédisposé pourrait déclencher la maladie par mimétisme moléculaire de certains composants de ces agents infectieux avec des composants de l’articulation.  Toxiques Tabac Les gènes GSTT1 et GSTM1 codent pour une enzyme : la glutathione Stransférase (GST) qui a une action anti-oxydante. Les dérivés oxydés induits, par exemple par la cigarette, sont éliminés après action de cette enzyme. Le stress oxydatif induit par le tabac a été impliqué dans la citrullination des peptides des muqueuses respiratoires. Une délétion homozygote appelée « GSTM1 null » existe. La présence de ce GSTM1 null pourrait, chez les patients atteints de PR, favoriser un défaut d’élimination des dérivés toxiques induit par le stress oxydatif sous l’effet du tabac qui aboutirait à la formation de peptides citrullinés. Pollution atmosphérique générée par le trafic routier 

Facteurs de risques génétiques  Epitope partagé 

Au cours de la PR, on retrouve la présence de la molécule HLA-DR β1*0401, séquence d’acide aminés en position 70-74 (région impliquée dans la liaison des molécules HLA aux antigènes) partagée avec les allèles *0404, *0405, *0408, *0101, *0102, *1001 et *1402. Il s’agit d’une protéine transmembranaire assurant la présentation de peptides exogènes aux cellules T CD4. Une corrélation a été observée entre la positivité pour les ANTI- CCP et la présence des allèles de HLA-DR comportant l’épitope partagé. De plus, il a été montré que les peptides citrullinés étaient liés avec plus d’affinité que les peptides non citrullinés par les allèles de HLA-DR portant l’épitope partagé par rapport à ceux qui ne comportent pas cet épitope. Cette liaison des peptides citrullinés par l’allèle représenterait un facteur majeur de susceptibilité à la PR.