Le virus de l’hépatite C (VHC) est classé au sein de la famille des flaviviridae dans un nouveau genre crée par lui nommé hepacivirus, constitué exclusivement de l’ensemble de ses variants. Cette famille regroupe les Flavivirus (virus de la fièvre jaune et de la dengue), les pestivirus et les virus des hépatites C.
Le VHC est un petit virus enveloppé de 55 à 65 nm de diamètre. Très difficilement visualisé en microscopie électronique. Le génome viral constitué d’une molécule d’ARN simple brin, de polarité positive, est contenu dans une capside protéique à symétrie icosaédrique, elle-même entourée d’une enveloppe lipidique, au sein de laquelle sont ancrées deux glycoprotéines d’enveloppe virale, E1 et E2 (PAWLOTSKY, 2004).
Structure du génome
Le génome du VHC est constitué d’un ARN simple brin de polarité positive d’environ 10 kb et comportant trois régions : la région 3’ non codante, le cadre de lecture ouvert et la région 5’ non codante. Dont deux régions non codantes très conservées aux extrémités 5’ et 3’ encadrant une région codant les protéines virales.
• Région 5’ non codante :
L’extrémité 5’ non codante (5’ NC), d’une longueur de 341 nucléotides est la région la plus conservée du génome entre les sous-types du VHC. Cette région présente des structures secondaires complexes en tige-boucles, formant un site interne d’entrée du ribosome appelé IRES (Internal Ribosomal Entry Site). Cette région 5’NC, par les séquences de l’IRES, semble être impliquée dans la réplication virale.
• Région codant les protéines virales :
La région 5’ NC est suivie d’un cadre de lecture ouvert débutant par un codon AUG, initiateur de la traduction. Il comporte 9024 à 9111 nucléosides codant une grande polyprotéine de 3010 à 3033 acides aminés. Cette polyprotéine, après sa traduction, sera clivée par des protéases cellulaires de l’hôte et des protéases virales, pour donner au moins dix protéines virales distinctes, de 5’ en 3’, les protéines structurales, à savoir la protéine de capside ou protéine C, les glycoprotéines d’enveloppe E1 E2, et une protéine appelée P7. Et les protéines fonctionnelles, non structurales (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A et NS5B). Un cadre de lecture unique a longtemps été admis, jusqu’ à la découverte d’une nouvelle protéine. Son rôle exact est inconnue, elle pourrait partager certaines fonctions de la capside, et pourrait donc agir comme un facteur de régulation de la réplication virale (BRANCH, 2005) .
• Région 3’ non codante :
L’extrémité 3’ NC du génome, située en aval du codon stop du cadre de lecture ouvert, comporte 3 régions :
– Une région non traduite dont la longueur et la séquence est variable selon la souche virale.
– Une queue de taille hétérogène.
– Une région 3’ Terminale, la région x, qui est très conservée.
Cette région x, joue un rôle important dans l’initiation de la synthèse du brin ARN négatif, servant de matrice à la réplication virale, et a un rôle aussi, dans la régulation de la traduction de la polyprotéine du VHC (PAWLOTSKY, 2004).
Structure et fonctions des protéines virales :
Protéines structurales du virus :
• Protéine de capside :
La protéine de capside est une phosphoprotéine de 21 KD avec des régions très hydrophobes. Issue du clivage de l’extrémité N-terminale de la polyprotéine virale au niveau de l’acide aminé 191 sous l’action des protéases cellulaires.Sa localisation est cytoplasique, permet l’encapsidation du génome viral en fixant l’ARN viral intervient également dans la régulation de la traduction et se fixe aux glycoprotéines de l’enveloppe virale pour l’assemblage des virions (GORDIEN 2003). De plus, la protéine de capside aurait de multiples autres activités fonctionnelles. Elle aurait donc un rôle important dans la pathogénèse en modifiant le métabolisme lipidique, en modulant certaines voies de signalisation cellulaire, l’apoptose ou l’expression de certaines gênes. Elle serait donc impliquée dans le processus de cancérisation induit par le VHC (DURANTEL et al., 2006).
• Protéine F :
Est issue d’une phase ouverte de lecture alternative à la séquence codant pour la capside, sa fonction dans le cycle cellulaire reste peu connue. Une étude suggère que cette protéine pourrait avoir des fonctions immunomodulatrices (FOURCCI et al. 2007).
• Protéines d’enveloppe E1 et E2 :
Les protéines E1 et E2 sont des constituants majeurs de l’enveloppe virale, (DUBUISSON, 2002). Elles participent à l’entrée cellulaire du HCV en se fixant aux récepteurs cellulaires et en induisant la fusion de l’enveloppe virale avec les membranes cellulaires de l’hôte (OP DE BEEK, 2001). La protéine E2 est la cible préférentielle de la réponse immunitaire. Les protéines E1 et E2 s’associent aussi aux autres protéines virales et participent à la régulation de la réplication virale. La protéine E2 pourrait interférer avec une protéine kinase, inductible, par le système interféron de type I, ce qui pourrait conférer au virus un mécanisme d’échappement aux défenses de l’hôte.
La protéine E2 représente la partie la plus variable du génome du VHC, elle possède deux régions hyper variables HVR1 et HVR2, qui seraient à la base de la variabilité génétique du virus (quasi espèces) mais également impliquée dans la sélection de variant d’échappement à la réponse immunologique de l’hôte infectieux (PAWLOTSKY, 2004).
• Protéine P7 :
Localisée au niveau de l’extrémité C terminale de la protéine E2. Sa fonction semble être la formation de canaux ioniques.Potentiellement impliquée dans la morphogénèse et la sécrétion du VHC (SOUSSAN, 2010).
Table des matières
CHAPITRE I : INTRODUCTION ET PROBLEMATIQUE
CHAPITRE II : EPIDEMIOLOGIE ET DISTRIBUTION DES GENOTYPES DE L’HEPATITE C
1.- Algérie et Maghreb (Tunisie, Maroc)
2.- Egypte et Moyen Orient
3.- France et Europe
4.- Dans le monde
CHAPITRE III : VIRUS DE L’HEPATITE C
1.- Taxonomie et structure du virus
2.- Structure des particules virales
3.- Structure du génome
4.- Structure et fonction des protéines virales
4.1.- Protéines structurales du virus
4.2.- Protéines non structurales du virus
5.- Cycle de réplication du VHC
5.1.- Traduction et apprêtement de la poly protéine
5.2.- Réplication de l’ARN génomique
5.3.- Assemblage et excrétion des virions
6.- Variabilité génétique, génotypes et quasi-espèce
CHAPITRE IV : TRANSMISSION DU VIRUS DE L’HEPATITE C
1.- Modes de transmission
2.- Transfusion de produits sanguins
3.- Toxicomanie
4.- Transmission nosocomiale ou iatrogène
5.- Autres modes de transmission et transmissions spécifiques
5.1.- Exposition professionnelle
5.2.- Transmission familiale
5.2.1.- Transmission sexuelle
5.2.2.- Transmission mère-enfant
5.2.3.- Transmission intra familiale
6.- Modes de transmission non identifiés
CHAPITRE V : HISTOIRE NATURELLE ET FACTEURS DE CHRONICITE
1.- Facteurs de chronicité
2.- Formes cliniques de l’infection
2.1.- Infection aiguë
2.2.- Infection chronique
2.2.1.- Hépatite chronique à transaminases normales
2.2.2.- Hépatite chronique minime
2.2.3.- Hépatite chronique modérée ou sévère
2.3.- Cirrhose
2.4.- Carcinome hépato cellulaire
CHAPITRE VI : ANATOMO-PATHOLOGIE DES LESIONS HEPATIQUES AU COURS DE L’HEPATITE C
1.- Mécanismes et cofacteurs de la fibrose au cours de l’infection virale C : la fibrogénèse
2.- Mécanismes et conséquences de la fibrose
3.- Cofacteurs associés au développement de la fibrose
4.- Régression de la fibrose et de la cirrhose virale C
CHAPITRE VII : MANIFESTATIONS EXTRA-HEPATIQUES
1.- Manifestations extra hépatiques liées au VHC
2.- Manifestations extra hépatiques probablement liées au VHC
3.- Manifestations extra hépatiques fortuites
CHAPITRE VIII : MECANISMES IMMUNITAIRES DES LESIONS HEPATIQUES
1.- Effecteurs immunitaires au cours de l’hépatite virale C
2.- Défense immunitaire antivirale C innée
3.- Défense immunitaire antivirale C adaptative
4.- Mécanismes des lésions hépatiques
5.- Contrôle immunitaire de l’expansion virale
CHAPITRE IX : MECANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES DE LA PERSISTANCE VIRALE
1.- Mécanismes de la persistance virale
2.- Mécanismes viraux
3.- Mécanismes immunitaires
4.- Facteurs génétiques liés à l’hôte
CHAPITRE X : DIAGNOSTIC, BILAN ET SUIVI DE L’INFECTION
1.- Diagnostic de l’infection virale
1.1.- Détection d’anticorps anti VHC
1.2.- Détection de l’antigène de capside
1.3.- Détection des anticorps totaux anti VHC
1.4.- Détection simultanée de l’antigène de capside et des anticorps Anti-VHC
1.5.- Détection et quantification de l’ARN viral
2.- Analyse des séquences nucléotidiques du génome viral
3.- Interprétation des résultats
4.- Diagnostic virologique de l’hépatite C
5.- Prise en charge de l’infection par le VHC
5.1.- Décision de traiter et indications de traitement
5.2.- Suivi de l’infection par le VHC traitée et non traitée
CHAPITRE XI : EVALUATION DE LA FIBROSE HEPATIQUE C
1.- Indications et limites de la biopsie hépatique
2.- Méthodes non invasives d’évaluation de la fibrose hépatique
2.1.- Tests sanguins : Fibrotest et autres tests sanguins
2.2.- Performance diagnostique des tests non invasifs dans l’hépatite C
2.3.- Intérêt pronostique des tests sanguins
2.4.- Suivi per et post thérapeutique
3.- Cibles diagnostiques pertinentes
CHAPITRE XII : FACTEURS DE PROGRESSION DE LA FIBROSE
1.- Facteurs liés à l’hôte
2.- Facteurs liés au virus
2.1.- Charge virale
2.2.- Génotype
CHAPITRE XIII : INSULINO-RESISTANCE ET SYNDROME METABOLIQUE
1.- Insulino-résistance
2.- Syndrome métabolique
3.- Insulino-résistance et risque évolutif
4.- Insulino-résistance et réponse au traitement
CHAPITRE XIV : TRAITEMENT DE L’HEPATITE C
1.- Molécules actuellement disponibles
2.- Historique du traitement
3.- Antiviraux actuels et en phase de développement
4.- Mécanisme d’action des molécules
4.1.- Bithérapie pégylée
4.1.1.- Différents types d’interférons
4.1.2.- Mécanismes d’action de l’interféron
4.1.3.- Mécanismes d’action de la ribavirine
4.2.- Anti-protéases – Première génération – première vague : télaprévir ou bocéprévir
4.3.- Antiviraux d’action directe : sofosbuvir
5.- Indications thérapeutiques
5.1.- Hépatite virale C aiguë
5.2.- Hépatite virale C chronique
5.2.1.- Objectifs du traitement
5.2.2.- Indications du traitement
5.2.2.1.- Bithérapie pégylée
5.2.2.2.- Antiprotéases première génération – Première vague
5.2.2.3.- Antiviraux d’action directe : sofosbuvir
5.2.3.- Modalités et résultats du traitement par bithérapie pégylée
5.2.3.1.- Patients naïfs
5.2.3.2.- Patients rechuteurs et non répondeurs
5.2.3.3.- Traitement d’entretien
5.2.3.4.- Durée du traitement
5.2.3.5.- Algorithme de traitement par bithérapie pégylée
5.2.4.- Résultats du traitementpar bithérapie pégylée : Profils de réponse
5.2.5.- Efficacité du traitement : études princeps (MANNS – FRIED – IDEAL)
5.2.6.- Prédictions de la réponse virologique et optimisation du traitement
5.2.6.1.- Facteurs prédictifs pré-thérapeutiques
5.2.6.2.- Facteurs prédictifs durant le traitement
5.2.7.- Tolérance au traitement
5.2.7.1.- Effets indésirables induits par l’interféron alpha
5.2.7.2.- Effets indésirables induits par la ribavirine
5.2.8.- Contre-indications absolues au traitement
5.2.8.1.- Contre-indications à l’interféron alpha
5.2.8.2.- Contre-indications à la ribavirine
5.2.9.- Traitement des cas particuliers
6.- Synthèse des recommandations pour le traitement de l’hépatite C chronique
7.- Synthèse globale des recommandations
8.- Nouveaux traitements
9.- Avenir des traitements antiviraux
10.- Mesures préventives de la diffusion et de la dissémination de l’infection virale C
CHAPITRE XV: HYPOTHESE ET OBJECTIFS DU TRAVAIL
1.- Hypothèse de travail
2.- Objectifs
CHAPITRE XVI: SUJETS ET METHODOLOGIE
1.- Population et type d’étude
2.- Définition des cas
2.1.- Critères d’éligibilité
2.1.1.- Critères d’inclusion
2.1.2.- Critères de non inclusion
2.1.3.- Critères d’exclusion
3.- Recrutement
4.- Description du protocole
5.- Critères d’évaluation
6.- Recueil, saisie et enregistrement des données :
7.- Analyse des données et application des tests statistiques :
7.1.- Analyse univariée
7.2.- Analyse multivariée
8.- Analyse graphique :
8.1.- Diagrammes en boites selon la méthode de Tukey et interprétation :
8.2.- Analyse graphique par le Diagramme de Forrest
9.- Détermination des performances diagnostiques des tests
9.1.- Application de la courbe ROC et Interprétation
9.2.- Indicateurs de synthèse de la valeur informative d’un test
9.2.1.- Indice de Youden
9.2.2.- Coefficient Q de Yule
9.2.3.- Proportion de sujets bien classés
9.2.4.- Rapport des valeurs prédictives (K)
9.2.5.- Rapport de Vraisemblance Positif
9.2.6.- Rapport de Vraisemblance Négatif :
9.2.7.- Valeur Prédictive Positive (VPP)
9.2.8.- Valeur Prédictive Négative (VPN)
9.3.- Appréciation de la concordance entre deux tests diagnostiques
CHAPITRE XVII : RESULTATS
1.- Caractéristiques descriptives de la population d’étude
1.1.- Caractéristiques générales
1.2.- Caractéristiques spécifiques
1.3.- Répartition selon les Wilayates de résidence
1.4.- Caractéristiques de l’infection virale
1.4.1.- Circonstances de découverte
1.4.2.- Modes probables de contamination
1.4.3.- Caractéristiques des patients à pratiques traditionnelles
1.5.- Caractéristiques descriptives de la population d’étude virologiques et histologiques
1.5.1.- Répartition selon les génotypes et les sous-types
1.5.2.- Répartition selon le score d’Activité
1.5.3.- Répartition selon le stade de Fibrose
1.5.4.- Répartition des stades de fibrose selon le génotype
1.5.5.- Etude de la charge virale initiale
1.5.5.1.- Charge virale initiale selon le stade de fibrose
1.5.5.2.- Charge virale initiale selon le génotype
1.6.- Répartition des stades de fibrose par les tests non invasifs
1.6.1.- Répartition de la fibrose selon le score APRI
1.6.2.- Répartition de la fibrose selon le score FIB4
1.6.3.- Comparaison des tests non invasifs pour la classification de la fibrose
1.6.4.- Stades de fibrose et âge
1.6.5.- Répartition des cas selon les scores quantitatifs du Fibrotest, l’âge et le
sexe
1.7.- Répartition des modes probables de contamination selon le génotype et le stade de
fibrose
1.8.- Répartition du syndrome d’HTP selon le génotype chez la population cirrhotique
1.9.- Répartition des cas selon la cytolyse avant traitement
1.10.- Répartition des cas selon les paramètres du syndrome métabolique
1.10.1.- Répartition des cas selon le diabète
1.10.2.- Répartition des cas selon l’indice HOMA avant traitement
1.10.3.- Répartition de l’indice HOMA selon le génotype
1.10.4.- Répartition des cas selon le syndrome métabolique
1.10.5.- Répartition des cas selon le syndrome métabolique et score HOMA 3
1.10.6.- Répartition des cas selon l’indice HOMA avant traitement et le stade de
fibrose
1.10.7.- Répartition des cas selon l’indice HOMA avant traitement et les ALAT
2.- Suivi des patients au décours du traitement
2.1.- Modification de posologie
2.2.- Nécessité d’administration des facteurs de croissance
2.3.- Nécessité de transfusion
2.4.- Caractéristiques des patients ayant arrêté prématurément le traitement
3..- Résultats du traitement
3.1.- Types de réponses
3.2.- Profils de réponses
3.3.- Répartition de RVS selon le génotype
3.4.- Répartition de RVS selon le stade de fibrose
3.5.- Répartition de RVS selon les paramètres du syndrome métabolique
3.5.1.- Diabète et RVS
3.5.2.- Indice HOMA et RVS
3.5.3.- Indice de Masse Corporelle et RVS
3.5.4.- Insulinémie et RVS
3.5.5.- Cytolyse et RVS
4.- Répartition des cas selon l’évolution de l’activité et de la fibrose après traitement
4.1.- Evolution activité et fibrose en fonction de la RVS
4.2.- Evolution du degré d’activité dans les différents grades d’activité pré-établis et RVS
4.3.- Evolution du degré de fibrose dans les différents stades de fibrose initiaux et RVS
5.- Répartition des cas selon les classes de charge virale initiale, stade de fibrose et RVS
6.- Répartition des cas selon la cytolyse, le génotype et RVS
7.- Répartition des cas selon les sous-types et les stades de fibrose chez G1 et RVS
8.- Répartition des cas selon le syndrome d’HTP le génotype et la RVS
9.- Répartition des cas selon les modes probables de contamination et la RVS
10.- Caractéristiques des patients rechuteurs
11.- Performance et validité des tests non invasifs de fibrose
11.1.- Evaluation du Fibrotest pour le diagnostic de fibrose (Courbe de ROC)
11.2.- Evaluation du Fibrotest pour le suivi de la fibrose (Courbe de ROC)
11.3.- Evaluation du Fibrotest avant et après traitement (Comparaison des courbes de
ROC)
11.4.- Evaluation du score APRI au cours de la fibrose (Courbe de ROC)
11.5.- Evaluation du score FIB4 au cours de la fibrose (Courbe de ROC)
11.6.- Evaluation de la concordance entre les tests (test kappa)
12.- Evaluation de la régression de la fibrose
13.- Répartition des cas selon le score pronostique du Fibrotest après traitement
14.- Analyse multifactorielle des facteurs prédictifs de bonne réponse au traitement
15.- Analyse multifactorielle des facteurs pronostiques prédictifs de complications
16.- Comparaison des taux de RVS selon les principales études
17.- Tableau récapitulatif des principaux résultats de l’étude
CHAPITRE XVIII : DISCUSSION
CHAPITRE XIX : CONCLUSION
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