Etude des anomalies du métabolisme énergétique associées au syndrome de Noonan
Le Syndrome de Noonan (SN)
Le syndrome de Noonan (SN, OMIM 163950), décrit pour la première fois en 1968 par la cardio-pédiatre Jacqueline Noonan, est une pathologie génétique polymalformative relativement fréquente dont la prévalence est estimée entre 1/1000 et 1/2500 naissances. De transmission autosomique dominante, on distingue des formes familiales et de novo. Le SN se caractérise par une triade phénotypique regroupant des cardiopathies congénitales (80%) avec sténose pulmonaire et cardiomyopathie hypertrophique, un retard de croissance et des anomalies squelettiques, et une dysmorphie cranio-faciale, à laquelle viennent s’ajouter de nombreux autres symptômes comme une prédisposition tumorale, des anomalies cutanées ou encore, un retard à l’apprentissage. Cette triade phénotypique est retrouvée, avec une pénétrance et une sévérité variables, dans d’autres syndromes apparentés (SN avec lentigines multiples, syndrome de Costello, syndrome Cardio-Facio-Cutané, neurofibromatose de type I). L’ensemble de ces maladies forme la famille des Rasopathies ainsi nommée suite à l’identification de mutations sur des gènes causant ces pathologies et codant des acteurs ou des régulateurs de la voie de signalisation RAS-Mitogen-Activated Protein Kinases (MAPK) 19 (Tartaglia et al., 2011). Ce n’est qu’au début des années 2000 que la principale cause du SN a été identifiée, des études génétiques ayant en effet révélé que la majorité des patients atteints du SN portait des mutations ponctuelles faux sens du gène PTPN11 codant la protéine SHP2 ((Tartaglia et al., 2001) ; (Tartaglia et al., 2006)). Outre PTPN11, une douzaine de gènes ont cependant été recensés comme étant causaux de cette maladie : SOS1, SOS2, KRAS, NRAS, RAF1, BRAF, MEK1, SHOC2, CBL, RIT1, LZTR1 ; le point commun de ces mutations étant d’agir sur certains acteurs et régulateurs de la voie de signalisation intracellulaire RAS-MAPK.
Traits cliniques du SN (Figure 2) – Cardiopathies
Dans 80 à 90% des cas, les patients SN sont atteints d’une altération cardiaque. Le défaut le plus commun retrouvé chez ces patients est une sténose des valves pulmonaires (60-70%) suivi d’une cardiomyopathie hypertrophique (20-30%). Des altérations comme un défaut atrio-septal (10-30%), un défaut du canal atrioventriculaire (5-15%) ou encore des anomalies de la valve mitrale (5-10%) ont aussi été rapportées. Des défauts vasculaires sont plus rarement décrits (Pierpont & Digilio, 2018). – Retard de croissance La deuxième altération associée au SN est un retard staturo-pondéral, retrouvé dans 80% des cas. Bien que la taille et le poids des nourrissons restent dans la norme à la naissance, la croissance devient rapidement réduite et le paramètre de la taille passe en dessous du 3ème centile dès les premières années de vie (Cessans et al., 2016). Ce retard de croissance s’accompagne souvent d’une atténuation pubertaire ainsi qu’un retard de développement osseux. A noter que certains patients rattrapent pourtant ce retard de croissance à la fin de l’adolescence (Tartaglia et al., 2011). – Dysmorphies cranio-faciales Les patients atteints du SN présentent également une dysmorphie du crâne, du cou et du visage. Les caractéristiques du SN incluent un grand front, une particularité au niveau des yeux avec une augmentation de la distance entre les deux yeux (hypertélorisme), une ouverture des paupières affectée avec des fentes palpébrales tombantes et une chute des paupières 20 supérieures (ptosis). La position des oreilles est basse et/ou en rotation postérieure et les patients ont un cou court et large à l’aspect palmé ainsi qu’une implantation postérieure basse des cheveux.
LISTE DES FIGURES |
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