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Cytopénie médicamenteuse immunoallergique
Une substance chimique sera immunogène si son poids moléculaire est supérieur a 5000 ; or la plupart des médicaments ont un poids moléculaire inférieur a 1000 (exemple la pénicilline PM=350) donc pour induire la formation d’Anticorps, le médicament doit se fixer sur une macromolécule plasmatique ; Le conjugué formé par l’haptène médicamenteux fixé sur une protéine plasmatique est capable de déclencher la production d’anticorps spécifiques de ces médicaments ou de leurs métabolites. Parfois même certains métabolites de ce médicament.
Thrombopénies immunoallergiques et auto-immunes induites par des médicaments :
On peut citer comme exemple concernant des médicaments a l’origine d’une thrombopénie La quinines et quinidine utilisés dans les accès palustres surtout en cas de chimiorésistance, mais aussi dans les crampes musculaires ainsi que comme régulateur cardiaque, on a aussi comme éme exemple la Cimétidine qui est un anti sécrétoire gastrique utilisé dans la pise en charge gastralgies, œsophagites, RGO, ulcères duodénaux, Ces 2 médicaments présentent un risque important pour causer une thrombopénie immunologique ainsi qu’une anémie hémolytique immunologique . [59] Les glycoprotéines membranaires dont les glycoprotéines Ib/IX (récepteur du facteur Von Willebrand) sont la principale cible des anticorps anti médicament. Les glycoprotéines 2b/3a (récepteur du fibrinogène, du facteur Von Willebrand, de la vitronectine et de la fibronectine) et la glycoprotéine V peuvent aussi servir accessoirement de cibles. Ces glycoprotéines sont la cible des autos anticorps dans les thrombopénies auto-immunes spontanées, On peut même avoir des autos anticorps s’associant aux anticorps « anti médicament »tous les 2 induits par le traitement. [61] Entre ces 2 types d’anticorps, la différence est que l’anticorps « Anti médicament» nécessite une pré-incubation des plaquettes avec le médicament, alors que l’auto anticorps se fixe spontanément. Le médicament a l’état libre ne permet pas de neutraliser l’anticorps «anti médicament», l’épitope est soit le médicament associé a la glycoprotéine, soit la glycoprotéine modifiée par la présence de médicament. Il existe deux types de thrombopénie induites par l’héparine : Dans le type I, on a une thrombopénie modérée, transitoire, elle apparait avant le 5éme jour et régresse malgré la poursuite du traitement, elle est attribuée a un effet agrégeant de l’héparine [68]. Concernant le type II, elle survient le 5eme et le 15eme jour, dans 10% des cas on observe une coagulopathie de consommation entrainant une baisse des facteurs avec purpura et hématomes .Les complications thrombotiques sont les événement cliniques les plus fréquents (les thromboses artérielles sont plus fréquentes que les veineuses) . On peut observer des manifestations cliniques plus atypiques comme la nécrose hémorragique des surrénales, détresse respiratoire aigue, Nécrose cutanée ou des plaques érythémateuses au point d’injection. Les anticorps anti héparine dans le type II, reconnaissent le complexe héparine et facteur plaquettaire 4 (FP4) qui est une protéine tétramérique appartenant au groupe des alpha ou CXC chimiokines. Stockée au niveau des granules alpha des plaquettes, elle forme un complexe multimérique avec l’héparine et neutralise son activité (pour 175 g d’héparine il faut 1mg de FP4). Avec les héparines de faible poids moléculaire, l’antigénicité est plus faible et la concentration nécessaire a la formation des complexes immunogènes est plus élevée. D’autres protéines plaquettaires sont de classe IgG1, et plus rarement IGg3, IgA, ou IgM comme l’inteleukine 8 ou le NAP-2 peuvent aussi être la cible des autoanticorps, elles sont transitoires et disparaissent quatre a six semaines après l’arrêt de l’héparine .Ils provoquent une agrégation plaquettaire en présence de l’héparine. [68] Chez un patient ayant une thrombopénie induite par un médicament, l’examen clinique peut etre normal ou détecter un purpura. Au plus, un syndrome hémolytique ou urémique ou un purpura thrombotique et thrombopénique peut se déclencher. (Dans ce cas des anticorps réagissent avec l’endothélium).
Anémies hémolytiques immunoallergiques et auto-immunes induites par des médicaments :
Les anémies hémolytiques dues a certains antibiotiques ainsi qu’a la quinidine sont directement liées a la présence d’anticorps anti médicament. En revanche les anémies hémolytiques dues a la cimétidine, hydantoine, ibuproféne, lévodopa induisent des auto-anticorps qui ne peuvent être distingués des autos anticorps associés aux anémies hémolytiques auto-immunes idiopathiques .leur cible pourrait être le système Rhésus, plus rarement WrbJka, U ou I, il n’est pas rare que les 2 types s’associent. [69] Les anticorps anti médicaments sont spécifiques de la protéine membranaire sur laquelle se fixe le médicament (dans la plupart des cas ce sont les antigènes des groupes sanguins. [72] Les anémies hémolytiques peuvent être aigues ou subaigüe. Un état de choc ou une insuffisance rénale aigues existent dans presque la moitié des formes graves. Des signes généraux type céphalée, douleurs abdominales, fièvre, vomissement peuvent apparaitre directement ou apres quelques heures de la prise médicamenteuse.
Neutropénies induites par les médicaments :
La majorité des neutropénies médicamenteuses ont soit une origine centrale ou périphérique ou toxique, pourtant on retrouve les mêmes médicaments que ceux impliqués dans les anémies hémolytiques. Un mécanisme immunologique a pu être démontré pour la quinidine, ou encore la céphalosporine. [66.72] Chez les patients ayant déjà des anticorps anti médicament, la cytopénie peut se déclencher rapidement (parfois en moins d’une heure après la prise du médicament), mais pour les cytopénies dues aux auto anticorps le délai de réponse après réintroduction du médicament est beaucoup plus long (quelques jours a plusieurs semaines). Les mêmes médicaments sont inducteurs de lupus ou de cytopénie médicamenteuse, cela dépend du patient et de son système immunitaire.
ASSURANCE QUALITE D’UN MEDICAMENT
DEFINITION DE LA QUALITE D’UN MEDICAMENT
La qualité d’un médicament ou d’un produit assimilé est la somme de tous les facteurs qui contribuent directement ou indirectement a la sécurité, a l’activité et a l’acceptabilité du produit selon l’association américaine des fabricants de produits pharmaceutiques. Donc elle regroupe toutes les mesures qui permettent de garantir qu’un médicament soit sur, efficace, de bonne qualité et acceptable pour le patient (depuis l’étape de sa mise au point jusqu’a son utilisation par le patient) Cette désignation de qualité pour un médicament exige :
Identité de l’ingrédient actif et des excipients.
Dosage : la quantité d’ingrédients actifs doit être la même que celle mentionnée sur l’étiquette dans les limites spécifiées mais aussi dans chaque dose unitaire.
Pureté : Exempt de toute substance étrangère.
Désintégration/Dissolution—>Biodisponibilité : l’apparence, le dosage et la biodisponibilité du médicament doit être la même jusqu’à son utilisation
Et qu’après administration il libère le principe actif avec une entière biodisponibilité.
Conditionnement et étiquetage.
Valeur théorique : Efficacité et sécurité/innocuité.
LES CRITERES DE QUALITE
Normes de pureté : dont le but est d’assurer l’absence de contamination par des substances potentiellement nocives, en effet la majorité des médicaments sont composés de principe actif et d’adjuvants, or cet adjuvant doit être exempt de contaminant nocif, de bactérie ou tout autre microorganisme qui peuvent être nuisibles pour la santé .
Activité : En général, selon la pharmacopée, le médicament doit contenir entre 90 et 110% de la quantité de principe actif mentionnée sur l’étiquette.
Stabilité : Activité assurée pendant la durée spécifiée, en outre la quantité du principe actif doit être stable jusqu’à la date de péremption du médicament.
Biodisponibilité : c’est la vitesse ainsi que l’intensité du principe actif ou de sa fraction thérapeutique destinée a devenir disponible au niveau des sites d’action.
Identité : qui est représentée par le principe actif qui doit être présent correctement dans le produit.
Uniformité : c’est la régularité de la consistance, de la forme, et de la taille d’un médicament (qu’il soit sous la forme d’un liquide, comprimé, gélule ou crème). L’absence d’uniformité peut provenir d’une erreur au niveau de l’identité, de la pureté ou de l’activité.
Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIERAPPELS THEORIQUES
1-DEFINITION D’UN MEDICAMENT
2- IATROGENIE MEDICAMENTEUSE
2-1 Définition
2-2 Iatrogénie en quelques chiffres
2-3 Effets Indésirables.
2-4 Classification des Effets indésirables selon leur mécanisme
2-4-1 Effets Indésirables type A
2-4-2 Effets indésirables type Bliés a l’individu et imprévisibles
2-4-2-1 Réactions immuno-allergiques
2-4-2-2 Réactions pseudo anaphylactiques
2-4-2-3 Réaction idiosyncrasique
2-4-3 Effets indésirables type C
3-LA TOXICITE
3-1 Définition d’un Toxique.
3-2 Les différents types de toxicité
3-3 Différents facteurs impliqués dans la toxicité d’un médicament
3-3-1 La marge thérapeutique étroite
3-3-2 L’appartenance a une liste ou un tableau
3-3-3 Les interactions médicamenteuses
3-3-4 Pharmacocinétique et Toxico-cinétique
3-3-4-1 La Pharmacocinétique
3-3-4-2 La Toxicocinétique
3-3-5 Facteurs influents sur l’absorption et la biodisponibilité du médicament
3-4 Nephro-toxicité médicamenteuse
3-4-1 Rappel sur la physiologie rénale
3-4-2 Les différentes Méthodes d’estimation de la fonction rénale ou du débit de filtration glomérulaire
3-4-2-1 Mesure des marqueurs sériques
3-4-2-2 Estimation de la filtration glomérulaire
3-4-2-2-1 La formule de COCKCROFT et GAULT.
3-4-2-2-2 La formule de MDRD (Modification of the diet in Renal Disease)
3-4-3 Toxicité rénale
3-5 Hépatotoxicité médicamenteuse
3-5-1 Rappel sur la physiologie hépatique
3-5-1-1 Structure et vascularisation du foie
3-5-1-2 Fonctions du foie
3-5-1-3 Le métabolisme hépatique des médicaments
3-5-2 Les principaux marqueurs de la fonction hépatique
3-5-3 La toxicité hépatique médicamenteuse
3-5-3-1 Mécanismes des hépatites médicamenteuses
3-5-3-1-1 Toxicité du médicament
3-5-3-1-2 Toxicité d’un métabolite stable
3-5-3-1-3 Toxicité d’un métabolite instable
3-5-3-2 Principales lésions hépatiques par toxicité médicamenteuse et exemples de médicaments impliqués
3-6 Hémato-toxicité médicamenteuse
3-6-1-1 Les cellules circulantes
3-6-2 Tests pour l’exploration en hématologie
3-6-2-1 La numération de la formule sanguine (NFS)
3-6-2-2 Temps de Quick
3-6-3 Toxicité hématologique des médicaments
3-6-3-1 Cytopénie propre
3-6-3-2 Cytopénie médicamenteuse immunoallergique
4- ASSURANCE QUALITE D’UN MEDICAMENT
4-1 Définition de la qualité d’un médicament
4-2 Les critères de qualité
4-3 Balance Bénéfice Risque d’un médicament
DEUXIEME PARTIEETUDE EXPERIMENTALE
1-MATERIELS ET METHODES
1-1 Déroulement de l’étude
1-2 Cadre de l’étude
2- OBJECTIFS DE L’ETUDE
2-1 Objectif général
2-2 Objectifs spécifiques
3- ANALYSE STATISTIQUE
3-1 Critères de choix des médicaments
4-LISTE DES MEDICAMENTS PLUS DANGEREUX QU’UTILES
4-1 Pneumo-ORL
4-1-1 Antitussif
4-1-2 Fluidifiants bronchiques et expectorants
4-1-3 Divers
4-2 Gastro-entérologie
4-3 Douleur-Rhumatologie
4-3-1 Anti inflammatoires
4-3-2 Myorelaxant
4-3-3 Divers
4-4 Dermato-Allergologie
4-5 Cardiologie
4-6 cancéro-Hématologie
RESULTATS
A-RESULTATS DE L’ENQUETE AUPRES DES AGENTS DE SANTE
1-Connaissance des agents de santé sur les médicaments
2-Médicaments les plus prescrits ou conseillés par les agents de santé
3-Satisfaction des prescripteurs par rapport aux médicaments contestés
4-Les contestations sur les médicaments
5-Les sources d’informations
6-Notifications des problèmes rapportés par les clients ou patients
7-Les différents problèmes déclarés par les patients ou clients
8- Les attitudes des agents de santé face à ces problèmes rapportés
9- Les moyens avec lesquels les AS veulent êtres informés par rapport aux contestations de certains médicaments
10-Connaissances des agents de santé pour des traitements alternatifs a balance Bénéfice/Risque plus favorables
11-L’impact de la publication de la revue Pescrire sur la vente de ces médicament
B-RESULTATS DE L’ENQUETE REALISEE AUPRES DE QUELQUES PATIENTS ET CLIENTS
DISCUSSION
CONCLUSION
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES
