ACIDE ALPHA LIPOIQUE

L’acide alpha lipoïque (AAL) est un disulfure cyclique présent dans toutes les cellules du corps. Il joue un rôle clé dans la production de l’énergie en agissant comme un cofacteur de différents complexes multienzymatiques notamment les acides α-cétoniques (alpha cétoglutarate et la pyruvate déshydrogénase) catalysant les réactions oxydatives au cours du métabolisme énergétique des protéines, des glucides et des lipides. Il assure le transfert des groupes acyles au sein de ces complexes enzymatiques (Horn et al., 2005; Caylak et al. ,2008; Winiarska et al., 2008; Yi et al., 2011; Li et al., 2013). L’AAL est lié par une liaison covalente de type amide a un résidu lysine de l’enzyme correspondant formant ainsi une lipoamide (Figure 8) (Horn et al., 2005; Voet et Voet, 2005). Au cours de ces dernières années de nombreuses études expérimentales et cliniques ont mis en évidence des propriétés hypoglycémiantes, ant-inflammatoires et antioxydantes de L’AAL (Abdel-Zaher et al., 2008; Winiarska et al., 2008).

Structure et propriétés physicochimiques

L’acide alpha lipoïque encore dénommé acide thioctique, correspondant chimiquement à l’acide 1,2-dithiolane-3-pentanoique ou acide 6,8-dithiooctanoique. Sa formule brute est C3H14O2S2 et sa masse moléculaire est égale à 206g/mol (Ghibu et al., 2008; Winiarska et al., 2008). Il a une structure hétérocyclique, comprenant deux atomes de soufre lié entre eux par un pont disulfure qui peut s’ouvrir réversiblement (Figure 9), et un carbone asymétrique qui donne lieu à deux isomères R-AAL et S-AAL (Navari-Izzo et al., 2002; Abdel-Zaher et al., 2008). En effet, la forme naturelle est la forme R et est également la forme la plus active biologiquement tandis que la forme S est synthétique et n’a que peu d’effets biologiques. L’AAL à l’avantage d’être à la fois hydrosoluble et liposoluble (Abdel-Zaher et al., 2008; Caylak et al., 2008; Li et al., 2013).

Biosynthèse et apport alimentaire

L’AAl provient de l’apport alimentaire ou de la biosynthèse hépatique (particulièrement au niveau des mitochondries) à partir de l’acide gras octanoïque et de la cystéine sous l’action de l’acide lipoïque synthétase (Navari-Izzo et al., 2002; Ghibu et al., 2008 ). Figure 8: Structure chimique d’un lipoamide Figure 9: Structure chimique de l’acide l asymétrique Synthèse tructure chimique d’un lipoamide (Voet et Voet, 2005 tructure chimique de l’acide lipoïque et de l’acide dihydrolipoïque, * asymétrique (Voet et Voet, 2005). Forme oxydée (Acide lipoïque) Forme réduite (Acide dihydrolipoïque) Synthèse bibliographique 32 Voet et Voet, 2005). lipoïque, *carbone Forme oxydée (Acide lipoïque) dihydrolipoïque) Synthèse bibliographique 

Absorption et distribution

Après digestion l’AAL est rapidement absorbé au niveau intestinale sous forme de lipoillysine, par un transport Na+ dépendant (Shay et al., 2009 ). Immédiatement après son absorption (30 min environ) et grâce à son caractère amphiphile, l’AAL se répartie dans tous les tissus de l’organisme préférentiellement dans le foie et les reins. Du même, il franchit la barrière hémato encéphalique (Bustamante et al., 1997; Ghibu et al., 2008 ). 5. Métabolisme Au niveau intracellulaire, l’AAL de provenance exogène ou endogène est principalement métabolisé soit par:  Réduction d’acide lipoïque: en acide dihydrolipoïque (ADHL ou l’acide 6,8-ditiooctanoique), cette réduction s’effectuée sous l’action:  Du glutathion réduit intra moléculaire: cette réaction est très lente.  De certains enzymes spécifiques: la lipoamide déshydrogénase mitochondriale avec oxydation de NADH et des réductases (glutathion réductase ou thiorédoxine réductase) cytosolique avec oxydation de NADPH (Figure 10) (Bustamante et al., 1997; NavariIzzo et al., 2002; Ghibu et al., 2008 ).  La β-oxydation: processus qui se déroule au niveau hépatique et qui induit la libération de plusieurs métabolites au niveau du plasma notamment l’acide bisnorlipoïque, β-hydroxibisnorlipoïque et tétranorlipoïque (Figure 10) (Bustamante et al., 1997; Shay et al ., 2009 ). En effet, ces métabolites ont les mêmes propriétés thérapeutiques de l’AAL. Le métabolite qui serait le plus actif est l’acide dihydrolipoïque. 6. Elimination Une fois métabolisé, les métabolites d’AAL sont rapidement éliminés (3 à 6h après leurs métabolisations), l’excrétion s’effectue essentiellement par voie urinaire, seul 4% étant éliminé dans les fèces témoignent l’existence d’un cycle entérohépatique (Abdel-Zaher et al., 2008; Moraes et al., 2010). Synthèse bibliographique

Mode d’action et effets thérapeutiques

Effet antioxydant Le groupement thiol confère à l’AAL ainsi que ses métabolites notamment l’acide dihydrolipoïque un pouvoir antioxydant puissant. De plus, son caractère amphiphile lui permet d’agir tant au niveau des membranes cellulaires lipidiques qu’au niveau des parties intra et extracellulaires aqueuses (Navari-Izzo et al., 2002; Moraes et al., 2010 ). Plusieurs mécanismes sont évoqués:  Ils peuvent piéger plusieurs types des radicaux libres en les neutralisants. Ils réagissent essentiellement avec le radical hydroxyle (. OH), les radicaux peroxyles (RO2 . ), l’acide hypochlorique (HOCl) et l’oxygene singulet (O. ) (Bustamante et al., 1997; Navari-Izzo et al., 2002; Abdel-Zaher et al., 2008; Winiarska et al., 2008).  Ils sont capables d’inhiber la formation des radicaux libres puis qu’ils piègent les métaux de transition impliqués dans la synthèse du radical hydroxyle. Du même ils peuvent chélater les métaux lourds. En se liant à ces derniers ils facilitent leur excrétion, réduisent leur absorption et empêchant ainsi l’intoxication de l’organisme (Moini et al., 2002; Moraes et al., 2010).  Ils sont capables de régénérer les formes réduites de certains antioxydants à partir de leurs formes oxydées (recycler partiellement d’autres antioxydants notamment le glutathion, la vitamine C, la vitamine E et l’ubiquinol) augmentant ainsi leurs durées de vie et leurs efficacités (Figure 11) (Bustamante et al., 1997; Navari-Izzo et al., 2002; Caylak et al. ,2008).  Réparation des dommages oxydatifs par des mécanismes mal illustrés à l’heure actuelle, ce qui le rend particulièrement efficace dans la prévention de la dégradation des constituants cellulaires.