ANEMIES CHEZ LE SUJET ÂGE

RAPPEL SUR L’ERYTHROPOIESE

L’érythropoïèse reste la même chez le sujet jeune comme chez le sujet âgé. Il existe une régulation des mitoses par le contenu en hémoglobine cytoplasmique : lorsque ce dernier atteint sa valeur normale, au stade d’érythroblaste acidophile, les mitoses s’arrêtent. Si la synthèse d’hémoglobine est insuffisante, des divisions supplémentaires auront lieu, conduisant à une microcytose. Inversement, une diminution du nombre des mitoses des érythroblastes, conséquence d’un défaut de synthèse d’ADN, conduira à une macrocytose.  Régulation de l’érythropoïèse La régulation de l’érythropoïèse permet de moduler en permanence la production de globules rouges en fonction des besoins. Elle permet en cas de besoins accrus, par exemple en cas d’hémorragie aiguë ou d’hémolyse : l’augmentation de la production de globules rouges et l’accélération de l’érythropoïèse (3 à 4 jours au lieu de 7 jours normalement). Ces modifications se traduisent dans la moelle par une augmentation du nombre d’érythroblastes et dans le sang par une augmentation du nombre de réticulocytes, voire le passage sanguin d’érythroblastes acidophiles. Une macrocytose et une polychromatophilie sont souvent notées, témoignant de l’accélération de l’érythropoïèse. Les principaux facteurs de croissance impliqués dans la régulation de l’érythropoïèse sont l’interleukine 3 (IL3) et le GM-CSF qui agissent au niveau des progéniteurs érythroïdes immatures, le stem cell factor (SCF) qui intervient jusqu’au stade de CFUE, et l’érythropoïétine qui agit à partir du stade BFU-E mature, et dont sa cible essentielle est le CFU-E mais également en aval sur les cellules plus matures. 7 L’érythropoïétine (EPO) est le régulateur physiologique de l’érythropoïèse sur laquelle elle agit spécifiquement et directement. C’est une glycoprotéine d’environ 36 KDa, synthétisée par les cellules péritubulaires du rein et accessoirement par le foie chez l’adulte et dont le gène est situé sur le chromosome 7. Le stimulus électif de sa synthèse est l’hypoxie. Son taux sérique peut être multiplié par 100 en cas d’anémie. Elle peut être anormalement sécrétée par certaines cellules tumorales (tumeurs rénales, hépatiques et cérébelleuses) et entraîner alors une polyglobulie. L’EPO interagit avec des récepteurs spécifiques de membrane (EPO-R). A la suite de cette interaction, elle induit toute une série d’événements qui aboutissent à la transduction d’un signal prolifératif, anti-apoptotique et de différenciation. Ainsi, elle accélère la sortie médullaire des érythroblastes et elle est nécessaire à leur hémoglobinisation. Le dosage de l’érythropoïétine peut être intéressant pour explorer le mécanisme de l’érythropoïèse. Il peut avoir un intérêt dans le cas d’anémies complexes, aux causes intriquées (participation d’une insuffisance rénale par exemple), ou peut montrer une non adaptation du taux d’érythropoïétine au degré d’une anémie, pouvant faire supposer qu’un traitement par l’érythropoïétine recombinante serait efficace.  Besoins de l’érythropoïèse La synthèse normale d’hémoglobine suppose une synthèse normale de la globine et de l’hème, donc la présence des enzymes et coenzymes nécessaires, notamment l’ALA-synthétase et la vitamine B6 ainsi qu’un apport normal de fer. 8  Facteurs nécessaires à la synthèse d’ADN L’érythropoïèse nécessite des mitoses et, pour se diviser, une cellule doit avoir doublé le contenu de son noyau en acide désoxyribonucléique (ADN). La synthèse normale d’ADN nécessite impérativement deux vitamines: l’acide folique et la vitamine B12. Leur carence entraînera un ralentissement et une diminution des mitoses, non seulement des érythroblastes mais également de toutes les cellules à division rapide de l’organisme.  L’acide folique L’acide folique est une vitamine apportée par l’alimentation (viandes, céréales et légumes notamment). L’absorption se fait tout le long de l’intestin grêle. Il circule dans le plasma, lié à diverses protéines. Le taux sérique normal est de 5 à 15 ng/mL (1 ng = 10-9 g). Il est possible également de doser les folates présents dans les globules rouges (folates érythrocytaires dont le taux normal est de 200 à 300 ng/mL). Les besoins sont importants (environ 200 μg/jour) et les réserves sont faibles donc rapidement épuisables (quelques mois) en cas de carence d’apport ou d’augmentation des besoins. La forme active de l’acide folique est l’acide tétrahydrofolique (FH4) qui agit comme donneur de méthyl pour la synthèse d’acide thymidinique, composant de l’ADN.  La vitamine B12 La vitamine B12 agit sur la synthèse de l’ADN par l’intermédiaire de l’acide folique, en favorisant la pénétration de FH4 dans les cellules ainsi que la régénération permanente de la forme active de l’acide folique. Toute carence en vitamine B12 aura les mêmes conséquences qu’une carence en folates au niveau de la synthèse d’ADN. 9 La vitamine B12 est apportée exclusivement par les aliments d’origine animale (œufs, lait, poisson, abats) puis elle se lie dans l’estomac avec un transporteur spécifique, le facteur intrinsèque (FI), qui est une glycoprotéine sécrétée exclusivement par les cellules du corps et du fundus gastrique. L’ensemble vitamine B12-FI chemine dans l’intestin jusqu’à l’iléon terminal où elle est absorbée grâce à la présence d’un récepteur spécifique pour le FI au niveau de la muqueuse. La vitamine B12 passe dans le sang où elle circule fixée sur la transcobalamine I, forme de réserve circulante synthétisée par les granulocytes, et la transcobalamine II, forme de transport vers les réserves et les cellules en division de l’organisme. Le taux sérique de vitamine B12 est de 200 à 400 pg/L. Les besoins sont faibles (environ 1 μg/jour) et les réserves sont, contrairement à celles de l’acide folique, très importantes, notamment dans le foie, suffisantes pour plusieurs années (4 à 9 ans) en cas de carence d’apport ou d’absorption.  L’hémolyse physiologique Les globules rouges ont une durée de vie de 120 jours au terme de laquelle ils meurent par vieillissement et épuisement de leur stock enzymatique. Ils sont alors phagocytés par les macrophages, notamment de la moelle osseuse et du foie. Les globules rouges phagocytés sont détruits dans le cytoplasme des macrophages. Ainsi ils libèrent le fer qui est transporté et réintroduit dans les érythroblastes, la globine qui est dégradée en acides aminés, et la protoporphyrine qui est métabolisée en bilirubine. Cette dernière est libérée dans le plasma sous forme libre qui est le produit de l’hémolyse physiologique.

PHYSIOPATHOLOGIE

Deux principaux mécanismes sont à l’origine de la constitution d’une anémie :  Un mécanisme central par insuffisance de l’érythropoïèse : Il s’agit d’une anémie arégénérative. Une insuffisance de l’érythropoïèse induit un défaut de production des réticulocytes par la moelle. Le déficit qualitatif ou quantitatif de l’érythropoïèse est responsable d’une baisse du taux des réticulocytes et précède la baisse du taux d’hémoglobine. Malgré une élévation réactionnelle de l’érythropoïétinémie, la moelle osseuse ne peut répondre à cette demande du fait du déficit érythropoïétique. Il persiste une non-augmentation des réticulocytes malgré l’anémie.  Insuffisance qualitative de l’érythropoïèse – Insuffisance de synthèse de l’hémoglobine  Soit à un trouble du métabolisme du fer (hyposidérémie)  Soit à un déficit de synthèse de la globine (thalassémies)  Soit à un défaut de synthèse de l’hème (anémie sidéroblastique) – Anomalies du métabolisme de l’ADN nucléaire ou mitochondrial Dans cette situation, la dysérythropoïèse est liée :  Soit à un défaut de synthèse de l’ADN par carence vitaminique en vitamine B12 ou en folates  Soit à une anomalie constitutionnelle (dysérythropoïèses congénitales) ou acquise (syndromes myélodysplasiques) du métabolisme de l’ADN nucléaire ou mitochondrial.  Insuffisance quantitative de l’érythropoïèse Cette diminution des érythroblastes peut avoir trois causes potentielles :  – La raréfaction des cellules souches totipotentes. Le phénomène est ou sera associé à une insuffisance médullaire quantitative globale (aplasie) qui peut débuter par une anémie isolée. – La diminution des progéniteurs érythroïdes ou un arrêt de leur différenciation en érythroblastes (par exemple diminution de la différenciation des CFU-E en érythroblastes par carence en érythropoïétine). Les défauts quantitatifs isolés des érythroblastes se rencontrent dans l’insuffisance rénale (par hypoérythropoïétinémie prédominante plus ou moins associée à la présence de facteurs toxiques pour les érythroblastes non éliminés par les reins et existence d’une hémolyse associée), l’inflammation, certaines circonstances endocrinologiques d’hypométabolisme (insuffisance thyroïdienne : diminution des besoins d’oxygène ; panhypopituitarisme : diminution de la sécrétion d’androgènes et d’hormones de croissance). – Une destruction érythroblastique (par un anticorps ou toxiques). L’étude du métabolisme du fer radioactif montrerait un abaissement de la clairance du radiofer liée à l’hypoplasie érythroblastique, une vitesse d’incorporation érythrocytaire normale du fer, mais quantitativement diminuée.  Un mécanisme périphérique par diminution de la durée de vie des globules rouges Il s’agit d’une anémie régénérative. L’hémorragie subaiguë et l’hyperhémolyse sont les deux mécanismes d’anémie par excès de perte. L’anémie est normocytaire voire modérément macrocytaire due à l’intense régénération érythroblastique et la diminution du nombre de mitoses. Les réticulocytes sont toujours élevés sauf à la phase initiale (moins de 3 jours) de l’hémorragie ou de l’hémolyse aiguës.  L’hémolyse pathologique pourrait être mise en évidence par l’étude isotopique de la durée de vie des globules rouges marqués au 51Cr.  Des mécanismes multiples Une association de plusieurs mécanismes d’anémie est possible : – Insuffisance de l’érythropoïèse et diminution de la durée de vie des globules rouges (thalassémies, hémolyse et inflammation) – Insuffisance qualitative et quantitative de l’érythropoïèse – Hyposidérémie et d’une insuffisance de synthèse de l’ADN (double carence en fer et en folates).