Étiologies associées aux augmentations des lymphocytes T doubles négatifs alpha bêta

Les Lymphocytes T doubles négatifs αβ

 Pour commencer, nous ferons un rappel sur les lymphocytes T et leur récepteur à l’antigène le « TCR » (T cell receptor). A. Rappel sur les lymphocytes T et le récepteur T à l’antigène 

Les Lymphocytes T

 Le lymphocyte T (LyT) est une cellule essentielle du système immunitaire chargée d’amplifier ou de freiner la réponse immune. Dans le sang périphérique, les lymphocytes T se caractérisent par l’expression du récepteur à l’antigène « TCR » qui est directement impliqué dans la reconnaissance antigénique et du CD3 qui permet la transduction du signal du TCR. Les LyT ont comme origine la cellule souche hématopoïétique qui au niveau de la moelle osseuse va se différencier en progéniteur lymphoïde commun. Celui-ci va pénétrer dans le thymus et y poursuivre sa différenciation. Les cellules en différenciation dans le thymus, aussi appelée thymocytes, subiront une sélection positive et une sélection négative qui permettra de s’assurer que le lymphocyte T qui sortira du thymus sera capable de reconnaître les cellules présentatrices de l’antigène et ne réagira pas contre le soi. À la sortie du thymus, le lymphocyte T qui est alors naïf (il n’a jamais rencontré l’antigène pour lequel il est spécifique), va gagner, les organes lymphoïdes secondaires (ganglions, rate) en empruntant la circulation sanguine. Ces sites spécialisés favorisent la rencontre entre les lymphocytes T et les antigènes du non-soi présentés à la surface des cellules présentatrices de l’antigène. La spécificité antigénique de l’interaction entre un lymphocyte T et une cellule présentatrice de l’antigène, aboutira à l’activation du lymphocyte T. Celui-ci sera alors capable de proliférer de manière clonale et d’exercer des 6 fonctions effectrices. On parlera alors de lymphocyte T effecteur qui va s’opposer à l’expansion de l’antigène et de lymphocyte « mémoire » qui sera capable d’induire une réponse immunitaire rapide et efficace en cas de nouvelle rencontre avec cet antigène. Les lymphocytes effecteurs assurent des fonctions spécialisées, telles que la sécrétion de cytokines ou encore l’aide aux lymphocytes B dans la fonction humorale (lymphocytes T CD4+ encore appelés lymphocytes T auxiliaires), ainsi qu’une activité cytotoxique (lymphocytes T CD8+). Les lymphocytes T effecteurs ou « helper » en anglais (TH) de phénotype CD4 se divisent en plusieurs souspopulations (les plus connus sont TH1, TH2, THreg et TH17) caractérisées par des profils de sécrétion cytokinique différents (Figure 1). La sous-population TH1 qui sécrète les cytokines IL-2 et l’IFN γ, intervient dans des fonctions à médiation cellulaire telles que l’hypersensibilité retardée ou l’activation des lymphocytes cytotoxiques. La sous-population TH2 qui sécrète les interleukines IL-4, IL-5 et IL-10, intervient surtout dans la réponse humorale en activant les lymphocytes B. Une autre sous-population TH17 a été décrite, caractérisée par la production d’IL-17 qui est une cytokine hyper-inflammatoire. Elle est notamment impliquée dans la destruction ostéo-articulaire rhumatoïde. Ensuite, les LyT effecteurs « cytotoxiques » de phénotype, CD8 ou LyTCD8+ sont capables d’induire la mort d’une cellule par l’excrétion de perforine et de sérines protéases comme les granzymes qui sont contenus dans des granules intracellulaires. Figure 1 : Les lymphocytes T CD4+ lorsqu’ils sont activés par un antigène se différencient soit en lymphocytes TH1 qui sécrètent les cytokines IL-2 et IFN gamma soit en lymphocytes TH2 qui sécrètent les cytokines IL-10 et IL-4. Les lymphocytes TH1 ont un effet contrôle négatif sur le développement des lymphocytes TH2 et réciproquement. Les LT CD4+ peuvent aussi être activés, sous l’effet de l’IL-23, en LTH17 sécréteur d’interleukine 173 . 7 Les lymphocytes T mémoires sont issus d’une première réponse immunitaire. Ils vont se comporter comme des sentinelles capables d’induire une nouvelle réponse immune spécifique d’un antigène, mais dans un délai plus court. Cette mémoire immunologique est le principe même de la vaccination. Ces lymphocytes T mémoires ont une durée de vie très allongée et se distinguent par l’expression de la molécule CD45RO. Ensuite, les lymphocytes T régulateurs « naturels » représentent un très faible contingent de lymphocytes T CD4 reconnaissant mieux le soi que les autres et échappent aux filtres thymiques et médullaires. Ils concernent 1 à 2% des lymphocytes T CD4 du sang. Ces lymphocytes T ont la particularité de freiner la réponse immune après avoir reconnu par leurs TCR divers autoantigènes lors de leur migration dans les ganglions et les tissus périphériques. Ces lymphocytes T régulateurs expriment en grandes quantités la molécule CD25 (TCD4+CD25+high) et le facteur de transcription FOX-P3. La fonction régulatrice des lymphocytes T régulateurs s’exerce surtout par l’envoi aux cellules présentatrices d’antigènes de signaux d’apaisement, par l’expression de CTLA-4, ou la libération de cytokines comme le TGFβ- et l’IL-10. Ces TCD4+CD25+high « constitutionnels » n’auraient pas un répertoire différent des lymphocytes T effecteurs, mais une sensibilité différente de leur TCR. De ce fait, ces cellules en étant plus facilement activées que les lymphocytes T effecteurs exerceraient sur l’ensemble de la réponse immune un frein permanent pour éviter des dérapages tels que ceux que pourrait occasionner la stimulation dans un ganglion par un épitope étranger d’un lymphocyte T ayant la capacité à ensuite de reconnaître un épitope du soi par mimétisme moléculaire. Les différentes molécules exprimées sur les différents lymphocytes T classiques qui sont résumées sur le Tableau 1 et classées en 3 différents types : molécules précoces de la lymphopoïèse T, molécules présentes sur une partie des lymphocytes T et molécules apparaissant après activation des cellules T. Chez l’Homme et la souris, à il existe également à côté des lymphocytes T αβ « classiques » à d’autres populations de lymphocytes T, les lymphocytes T γδ4, les lymphocytes iNKT, MAIT connus sous le nom de lymphocytes T non conventionnels, qui peuvent être activés dans un mécanisme distinct des lymphocytes T conventionnels. Ces lymphocytes ont une ontogénie différente et surtout une diversité beaucoup plus restreinte. Les lymphocytes T γδ bien qu’ayant des caractéristiques phénotypiques assez similaires (avec notamment expression de la molécule CD3), les lymphocytes T γδ se distinguent des lymphocytes T αβ par un grand nombre de points. D’un côté, ils ont comme rôle de renforcer l’interaction avec les molécules du CMH classiques. Ils peuvent être considérés comme faisant 8 partie de l’immunité adaptative en cela qu’ils ont opéré une recombinaison V(D)J; de l’autre, la diversité de recombinaison est relativement restreinte et s’apparente ainsi à un récepteur de reconnaissance de motifs moléculaires. Ainsi, les LTDN γδ répondent rapidement à des antigènes non peptidiques exprimés par les agents infectieux ainsi leurs actions est intégrée dans la réponse immunitaire globale de l’organisme. Contrairement aux lymphocytes T αβ, la plupart des lymphocytes T γδ matures ont un phénotype double-négatif DN CD4- CD8-, ou simple positif SP CD8 +, ou exceptionnellement SP CD4 +. Pendant l’ontogénie, les lymphocytes T γδ ne passent pas par les mêmes étapes de différenciation intrathymique, et la dichotomie γδ/ αβ se produit précocement au cours de l’ontogénie T. La répartition tissulaire des lymphocytes T γδ après leur sortie du thymus est différente de celle des lymphocytes αβ qui sont majoritairement dans les ganglions et le sang. On retrouve les lymphocytes γδ essentiellement dans les tissus, les muqueuses et la peau. La diversité des TCR γδ est beaucoup moins grande que celle des TCR αβ. Ainsi, une même chaîne Vγ est exprimée par la majorité des lymphocytes γδ, celle-ci variant suivant l’âge. Les TCR γδ ne sont pas restreints par le CMH. Ils ne reconnaissent pas des épitopes classiques, mais plutôt des épitopes conservés au sein des pathogènes. Pour ces raisons les lymphocytes T γδ sont considérés comme des cellules appartenant à l’immunité innée. Les lymphocytes Tγδ semblent particulièrement dédiés à l’immunité de la peau et des muqueuses notamment intestinales et broncho-pulmonaires. Ils ne représentent qu’une petite fraction des T périphériques, mais, du fait de leurs tropismes tissulaires, leurs nombres totaux dans l’organisme pourraient être aussi important que celui des LTDN αβ voire potentiellement très grand, ils semblent avoir des fonctions et des distributions dans l’organisme très restreint selon leurs isotypes. Les lymphocytes Tγδ reconnaissent des déterminants antigéniques présentés par des molécules du CMH « non classiques » présentent des antigènes non peptidiques de type phospholipides ou glycolipidiques. Ces groupes ne sont pas polymorphiques et les lymphocytes Tγδ n’ont qu’une très faible restriction du groupe CMH 6ce qui les place à la frontière entre l’immunité spécifique et l’immunité non spécifique (innée). Les Tγδ1 reconnaissent des antigènes de stress présentés par les molécules de type HLA DRW53 comme l’Heat Shock Protein (HSP) des mycobactéries7 ou encore des toxines (toxine tétanique, ou toxine du staphylocoque SEA) et le palmidronate. Les lymphocytes T γδ jouent un rôle essentiel dans l’immunité notamment contre des micro-organismes à croissance intracellulaire tels que les mycobactéries, les borrellia, Francisella tularensis ou encore les salmonella, avec une importante capacité d’activité cytotoxique. Ils sont impliqués dans la réponse immune des muqueuses et notamment des bronches. Les Tγδ ont le même développement phénotypique que les LTDNαβ