Facteurs d’émergence du virus de la fièvre

GENERALITES SUR LA FIEVRE DE LA VALLEE DU RIFT

La Fièvre de la Vallée du Rift (FVR) est considérée comme une zoonose majeure, et elle est inscrite sur la liste des maladies épizootiques à déclaration obligatoire de l’Office Internationale des Epizooties (O.I.E) (http://www.oie.int/fr/fr_index.htm) et de l’Institut National des allergies et des maladies infectieuses (NIAID) (http://www.niaid.nih.gov/biodefense/bandc_priority.htm). Elle est également connue sous le nom d’hépatite enzootique du mouton, en raison des lésions caractéristiques d’hépatite observées et de la sensibilité particulière des ovins à cette infection. C’est un véritable fléau économique qui entraine de lourdes pertes de bétail et des interdictions d’exportations d’animaux dans les pays touchés. Longtemps considérée comme une affection humaine relativement secondaire, son introduction dans de nouvelles régions comme ce fût le cas en 2000 dans la Péninsule Arabique a considérablement relancé l´intérêt porté à ce virus. L´ampleur des dernières flambées épidémiques survenues en Egypte (1977-1978, 1993), au Kenya (1997-1998, 2006-2007), en Tanzanie (2007) en Somalie (2007), en Arabie Saoudite et au Yémen (2000-2001), au Soudan (2007), à Mayotte (2008), en Mauritanie (2010, 2012 et 2015), au Sénégal (1987, 2013, 2015), au Mali (2015) (Mark et al., 2015; WHO), en Afrique du Sud en 2010 et 2011 (Archer et al., 2013), en Namibie en 2010 (Monaco et al., 2013), au Niger et en Ouganda en 2016 WHO media center, 2016) révèle un problème majeur de santé publique dans les zones où elle sévit.

Historique

La FVR est l’une des premières arboviroses et zoonoses connues, bien avant l’introduction de ces termes. Le VFVR doit son nom au fait qu’il a été isolé pour la première fois dans la Vallée du Rift au Kenya. Une enquête sur une épidémie touchant les moutons dans une ferme située près du Lac Naivasha au Kenya, a permis d’identifier pour la première fois, en 1931, le virus de la fièvre de la Vallée du Rift (Daubney et al., 1931). Toutefois, des manifestations cliniques de la FVR avaient déjà été décrites en 1910 chez des ruminants dans la même région où 90 % des agneaux moururent (Stordy, 1913 ; Montgomery & Stordy, 1912-1913 ; Kabete, 1910). Sa 21 transmission à l´Homme fût par la suite constatée chez plusieurs éleveurs en contact avec les animaux infectés. Entre 1948 et 1949, Smithburn et ses collaborateurs ont pu mettre en évidence l’implication des moustiques dans la transmission du VFVR après isolement à partir de lots d’Eretmapodites sp (Smithburn et al., 1948). Plusieurs épizooties de petits ruminants entraînant des avortements et de la mortalité néonatale chez les ovins ont été rapportées en Afrique de l’Est et du Sud pendant les années de fortes pluies. Entre 1950 et 1951, l’Afrique du Sud a connu une première épidémie majeure qui a tué environ 100 000 ovins et bovins et causé environ 20 000 infections chez l’Homme (Gear et al., 1951). Des pertes similaires furent enregistrées dans le cheptel au Zimbabwe et en Zambie. De 1953 à 1976, des flambées plus ou moins importantes ont été rapportées en Afrique de l’Est et dans les hauts plateaux d’Afrique du Sud, témoignant d´une circulation enzootique du VFVR dans ces régions (Shimshony & Barzilai, 1983). En Afrique de l’Est la mort d´un patient atteint de FVR en 1975 due à une thrombophlébite compliquée d’infarctus pulmonaire, avait incité certains militaires à envisager son utilisation comme arme biologique. Cependant, les infections sont restées mineures dans le sub-Sahara et ne concernaient que des éleveurs, vétérinaires ou personnels de laboratoire effectuant des autopsies. Elles se manifestaient généralement par une affection fébrile d’évolution bénigne. Toutefois, la situation a brutalement évolué dans les années 1970 avec la sortie du virus de sa région d’endémicité traditionnelle. Après un premier foyer apparu dans le district du Nil Blanc au Soudan (Eisa et al., 1977), une épidémie s’est déclarée en Egypte. Au cours de l’été 1977, les premiers cas ont été signalés en Haute Egypte, dans le département d’Assouan ; et en septembre l’épidémie a éclaté au Nord, dans le delta du Nil, où elle s’est montrée particulièrement meurtrière chez les humains (Meegan et al., 1979). On estime à 20000 le nombre d’humains contaminés et à 600 le nombre de décès suites à de sévères complications (fièvre hémorragique, formes neurologiques avec encéphalite…). Des études sérologiques rétrospectives ont permis de montrer que la maladie animale (moutons, chameaux, chèvres) a précédé les cas humains de quelques mois en Egypte. La FVR a eu un impact dévastateur sur la production de bétail à cause des avortements et de la morbidité enregistrés (Hoogstraal et al., 1978). Depuis, la FVR persiste en Egypte sous forme d’enzootie, avec des résurgences régulières chez le bétail (1978, 1993 et 2003) et quelques cas humains. En 1979, le 22 VFVR fut mis en évidence à Madagascar à partir d’échantillons de moustiques sans impact observé sur la santé humaine ou animale. Toutefois, entre 1990 et 1991, le VFVR a provoqué plusieurs épizooties marquées par des avortements massifs chez les bovins. En 1983, Meegan et collaborateurs ont démontré que le virus Zinga (Digoutte, 1981), arbovirus non classé, isolé en République Centrafricaine (RCA) était identique au VFVR, ce qui permet d’étendre la distribution de ce virus au Sénégal, à la Guinée, au Burkina, à la RCA et à Madagascar, établissant ainsi une très large diffusion du VFVR sur le continent Africain (Meegan et al., 1983). Les fortes pluies qui ont eu lieu dans la corne de l’Afrique en 1997-1998 (Soudan, Ethiopie, Kenya, Somalie) avaient pour conséquence des inondations, une pullulation de moustiques, et des flambées de nombreuses pathologies vectorielles parmi lesquelles la FVR. L’ampleur de l’infection humaine et l’impact économique de la flambée de FVR ont été très importants. Les premières indications avaient fait croire à une épidémie virale d’Ebola, mais cette hypothèse a été par la suite infirmée. Les mortalités animales et humaines enregistrées ont montré qu’il s’agissait de la poussée la plus importante de FVR qui ait été signalée en Afrique orientale et la première à être officiellement enregistrée en Somalie (CDC, 1998). Les enquêtes ont estimé à 27500 les infections humaines dans le district de Garissa, au Nord-Est du Kenya. Les surveillances ont aussi fait état de cas de fièvres hémorragiques, d’encéphalites et de 1000 décès (Woods et al., 2002). Environ 10 ans plus tard, une recrudescence de la maladie, associée à une importante pluviométrie et à une pullulation de moustiques, est notée en Afrique de l’Est et du Sud. En effet, en Décembre 2006, une nouvelle alerte de FVR a eu lieu au Kenya, en Tanzanie, en Somalie et au Burundi (Hassan et al., 2011, Bird et al., 2008, Murithi et al., 2011). Au Kenya, la présence du virus a été observée dans 25 districts faisant environ 200 décès (Bird et al., 2008). Des pertes de bétail allant jusqu’à 70 % chez les ovins et caprins, et de 20-30 % chez les bovins et chameaux, entraînant ainsi la fermeture des principaux marchés de bétail et l’instauration d’interdictions de circulation des animaux. La faune sauvage ne fût pas non plus épargnée : 84 % d´anticorps dirigés contre le VFVR furent trouvés chez les lions, girafes et zèbres testés. À la mi-octobre 2007 les autorités soudanaises déclarèrent la survenue d’un foyer épidémique de FVR dans les provinces du Nil Blanc, de Sinnar et de Gazira avec 698 cas confirmés, dont 211 morts à la date du 15 23 Janvier 2008 (OMS, 2007). A la même période, une épizootie de FVR avait été signalée chez la population de buffles d’Afrique du Sud (Mpumalanga) (Grobbelaar et al., 2011). En Juin 2008, une manifestation du FVR a aussi été signalée dans des troupeaux de bovins au Swaziland (Grobbelaar et al., 2011)

Le virus de la fièvre de la vallée du Rift

 Classification 

La classification de l’agent pathogène, appelé virus de la FVR (VFVR), a posé problème pendant plusieurs décennies. Il a d´abord été classé dans le groupe des virus de la Fièvre jaune et de la Dengue à cause de la similitude de leurs signes cliniques (Daubney, 1931). Cependant l’absence d’immunité croisée a poussé la communauté 25 scientifique à réfuter cette hypothèse. Dans les années 1980, des études sérologiques et biochimiques ont permis de le classer dans la famille des Bunyaviridae et le genre Phlebovirus (Shope et al., 1980, Shimshony & Barzilai, 1983). La famille des Bunyaviridae comprend 5 genres : Phlebovirus, Nairovirus, Orthobunyavirus, Hantavirus et Tospovirus (Figure 1). Les Bunyaviridae comptent environ 350 virus qui sont largement répandus. Ils sont pour la grande majorité des arbovirus transmis par des tiques, moustiques ou phlébotomes, à l´exception des Hantavirus qui ne sont pas transmis par des arthropodes mais par l´intermédiaire des excrétions de rongeurs. Ces virus sont responsables de sérieux dommages chez les humains tels que des fièvres hémorragiques, syndromes pulmonaires, encéphalites etc… En plus du VFVR, on retrouve dans le genre des Phlébovirus, d’autres virus comme sandfly fever Naples, sandfly fever Sicilian, Punta Toro… Recement une nouvelle classification a été proposée et VFVR appartient à l’ordre des Bunyavirales, la famille des Phenuiviridae et au genre Phlebovirus (Roger Hewson., 2017). Figure 1: L’ordre des Bunyavirales et les vecteurs associés ( adaptée de Bouloy & Weber, 2010) 

 Morphologie

 La particule du VFVR présente au microscope électronique une structure sphérique de 80 à 120 nm de diamètre, à symétrie hélicoïdale, pourvue d’une enveloppe lipidique d’origine cellulaire (Figure 2). Le virion présente à sa surface 350 à 375 projections de 5 nm de diamètre et de 10 à 18 nm de longueur, formées de deux glycoprotéines G1 ou Gc et G2 ou Gn (Murphy et al., 1973 ; Ellis et al., 1988). Figure 2: Morphologie (A) et structure du Virus (B) de la Fièvre de la Vallée du Rift (Ikegami, 2012) 

Propriétés physiques et chimiques du virion 

Le virus peut être inactivé par les solvants des lipides (éther, chloroforme) et les désinfectants usuels (formol, β-propionolactone, désochylate de soude, solution forte d’hypochlorite de sodium avec plus de 5 ppm de chlore résiduel). Il peut être détruit également par les solutions à pH acide comme l’acide acétique et inactivé à une température de 56°C pendant 2 heures. Il est stable à des pH compris entre 6,2 et 8 et à 37°C pendant 21 jours (Brès, 1981). Il peut se maintenir plus d’un mois à +4°C tout en gardant ses propriétés antigéniques quand il est stocké en suspension dans du sang ou du sérum (Craig et al., 1967). Le virus résiste bien dans le milieu extérieur et est aussi stable dans les aérosols (Miller et al., 1963). 

 Organisation du génome et protéines virales

 Le génome du VFVR est constitué de trois segments d’ARN simple brin qui sont appelés selon leur taille relative, L, M et S pour Large, Medium et Small respectivement (Figure 3). Chaque fragment d’ARN se trouve sous forme de ribonucléoprotéine (RNP) constituée d’un brin d’ARN, de la nucléoprotéine (N) et de la polymérase ARN-dépendante (L). Les segments apparaissent sous forme circulaire car les extrémités non codantes 3’ et 5’ ont des séquences complémentaires et par conséquent peuvent s’apparier (Ikegami, 2007). Les segments L et M sont de polarité négative c’est-à-dire qu’ils doivent être préalablement transcrits en ARN messager par l’ARN polymérase avant d’être traduits en protéines. En revanche le segment S présente une polarité ambisens ; la partie 3’ du segment est de polarité (-) et la partie 5’ de polarité (+). Ces deux portions sont séparées par une région inter génique riche en Guanidine (G). Le segment L est constitué de 6404 nt (Muller,1994 ; Bird, 2007), il code dans le sens antigénomique pour la polymérase L (237.49 kDa) qui permet au virus de transcrire son génome. Le segment M (3885 nt ; 1197 aa) code pour une polyprotéine qui subit un clivage co-traductionnel pour donner les deux glycoprotéines d’enveloppe (G1/Gc et G2/Gn) ainsi que deux protéines non structurales accessoires NSm et NSm’ respectivement de 78 et 14 kDa (Ikegami, 2005). Les glycoprotéines Gn et Gc (respectivement de 65 et 56 kDa) seraient responsables de la fixation du virus à la surface des cellules hôtes. L’analyse des propriétés antigéniques de ces glycoprotéines met en évidence divers épitopes cibles d’anticorps neutralisants et hémagglutinants du VFVR (Keegan & Marc, 1986). La fonction des protéines non structurales est méconnue. Cependant, un VFVR recombinant qui n’exprime pas NSm et NSm’ se replique normalement comme le virus sauvage. Ce qui suggère que NSm et Nsm’ ne sont pas indispensables pour la réplication du virus. En revanche, certains travaux ont montré qu’elles pourraient intervenir dans la pathogénicité du VFVR (Ikegami et al., 2007). Une étude sur la souche ZH501 dépourvue de NSm avait montré un retard de trouble neurologique et la mort des rats seulement 13 jours post – infection avec un taux de mortalité allant de 50 à 70 % alors que les rats infectés par la souche sauvage ZH501 avaient développé une hépatite aigue avec un taux de mortalité de 100 % à 3 jours post – infection. Ces résultats suggèrent que les protéines Nsm jouent un rôle mais ne sont pas un facteur 28 essentiel de virulence et de létalité (Bird et al., 2007). Il a été montré aussi qu’un recombinant VFVR de la souche MP-12 dépourvues des protéines Nsm et Nsm’, entraine une accentuation de l’apoptose comparée a la souche MP-12 sauvage en culture cellulaire et que l’expression de Nsm inhibe significativement le clivage des caspase-8 et -9 produites par la Stautosporine (Won et al., 2007). Ceci montre que la protéine Nsm supprime l’apoptose de la cellule hôte infectée et favorise ainsi la pathogénicité du virus.