IMPACT DU TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL SUR LES ELEMENTS DE LA COMPOSITION CORPORELLE

Cycle de réplication du VIH

Cellules cibles du virus Les cellules sensibles à l’infection VIH sont principalement celles qui expriment à leur surface la molécule CD4+ identifiée comme récepteur pour le virus. Il s’agit de la sous population de lymphocytes TCD4+ plus helper ou auxiliaire, mais aussi des monocytes, des macrophages ou des cellules de la même origine telles que les cellules folliculaires dendritiques présentes dans les cellules germinatives des ganglions, les cellules de Langerhans et les cellules microgliales du cerveau. Ces cellules présentatrices d’antigènes jouent un rôle important de réservoir, de dissémination et d’entrée du virus dans l’organisme [8]. Si la molécule CD4 fonctionne comme un récepteur de haute affinité pour la gp120, des récepteurs accessoires sont nécessaires à la pénétration du virus dans la cellule hôte : les co-récepteurs CCR-5et CXCR-4.  Différentes étapes de la réplication virale Le cycle de réplication virale comporte plusieurs étapes :  Entrée du virus dans la cellule Le cycle de réplication du VIH débute par une liaison entre la protéine gp120 et la molécule CD4+ de la surface de la cellule hôte. Le virus doit également interagir avec un groupe de corécepteurs (CCR5, CXCR4) pour fusionner avec la cellule cible et y pénétrer. Après cette fixation, la conformation de l’enveloppe virale change radicalement et la fusion avec la membrane de la cellule hôte se produit selon un mode de ressort hélicoïdal par l’intermédiaire de la molécule gp41. L’ARN génomique du virus est libéré de son enveloppe et fait partie intégrante de la cellule cible.  Rétro transcription et intégration La transcriptase inverse contenue dans le virion infectieux effectue la transcription inverse de l’ARN viral en ADN double brin pro viral. L’ADN se déplace dans le noyau où il est intégré dans les chromosomes de la cellule hôte par l’action d’une autre enzyme codée par le virus, l’intégrase. Le provirus peut ainsi rester inactif au niveau de la transcription ou produire activement des nouveaux virions.  Transcription et synthèse des protéines virales L’ARNm du virus est traduit en protéines qui sont à leur tour modifiées par glycosylation, phosphorylation et clivage protéolytique. L’assemblage des protéines, des enzymes et de l’ARN génomique du virus à la membrane des cellules hôtes forme la particule virale. Les virus sortent de la cellule par 14 bourgeonnement et la maturation des nouveaux virions. Elle se fait grâce à la protéase virale. Figure 3: Cycle de réplication du VIH .

Manifestations immunologiques

Le VIH induit chez le récepteur des réponses immunes spécifiques qui contrôlent seulement et partiellement l’infection. L’extrême variabilité du virus chez un même individu impose au système immunitaire une réadaptation constante. Cette variabilité virale réduit de façon majeure les possibilités d’immuno-intervention et de vaccination [22].  Réponse immunitaire Il y a deux types de réponses : 15  Réponses humorales Elles sont représentées par la production d’anticorps dirigés contre toutes les protéines du VIH (anticorps anti-gp120 et anti-gp41) et protéines de capside : p24 et p18, RT, nef. Cependant, cette réponse humorale est dotée d’une pauvre activité neutralisante vis-à-vis des isolats de virus autologues. Ces observations suggèrent que cette réponse anticorps ne semble pas jouer un rôle central dans la maîtrise de la réplication virale. Aucune fonction protectrice n’est connue pour les anticorps dirigés contre les autres protéines, en particulier la p24 [22].  Réponses cellulaires Les lymphocytes T CD4+, auxiliaires spécifiques du VIH, sont capables de produire les IL2 et IF gamma en réponse au VIH. Leur rôle est déterminant dans la primo infection traitée précocement par les ARV, mais aussi chez les sujets asymptomatiques à long terme. Cette réponse spécifique anti – VIH est responsable de la progression extrêmement lente de l’infection. Leurs cibles principales sont les protéines de capside, p24, p17 et gp120. Les lymphocytes T cytotoxiques au VIH représentent l’un des principaux mécanismes effecteurs impliqués dans la lutte antivirale. Ces cellules CD8+ sont retrouvées dans le sang périphérique et au niveau des lymphocytes infiltrant les organes infectés. Elles reconnaissent de multiples déterminants antigéniques appelés « épitopes » dans les protéines du VIH. Il s’agit essentiellement des protéines structurales de l’enveloppe et de la capside, la transcriptase inverse et des protéines de régulation. En effet, les lymphocytes CD8+ interviennent dans le contrôle négatif de la réplication virale par la production de molécules dites «suppressives» [22]. La diminution de la charge virale associée à la latence clinique observée au cours de l’infection à VIH correspond de manière temporaire au développement d’une réponse lymphocytaire T cytotoxique spécifique. 16  Conséquences de la réplication virale La réplication virale a pour conséquence un déficit immunitaire. La déplétion progressive en lymphocytes TCD4+, marqueur pronostique essentiel de la maladie, constitue la principale manifestation immune induite par l’infection à VIH. Il s’y associe une altération des fonctions auxiliaires des lymphocytes T. Elle apparaît dès le début de l’infection et s’associe à une hyper activation du système immunitaire qui conduit à l’épuisement progressif des fonctions immunes. II-4/ Variabilité génétique du virus. Il existe deux types de VIH dont le VIH-1 et le VIH-2 sont les plus connus. Certains virus apparentés au VIH ont été retrouvés. Chez les singes verts d’Afrique, on a mis en évidence le virus d’immunodéficience simienne (VIS, appelé SIV en anglais) [25] [29], qui n’induit pas de signes d’immunodéficience chez son hôte naturel, mais dévaste les élevages des macaques asiatiques en captivité. Plus récemment, un virus appelé SIV [25], apparenté au VIH-1 a été isolé chez quelques chimpanzés asymptomatiques. Pour le développement d’un vaccin efficace, une connaissance approfondie des conséquences immunologiques de la variabilité génétique du VIH est impérative. Aujourd’hui les VIH-1, VIH-2 et VIS sont sous-divisés en groupes. Le VIH-1 par exemple, comprend deux groupes dont le groupe majeur « M » compte lui-même huit sous-groupes (A-H). Le groupe A est surtout rencontré en Afrique Centrale, le groupe B en Amérique du Nord, le groupe C en Afrique du Sud, le groupe D en Afrique Centrale, le groupe E en Thaïlande, le groupe F au Brésil, les groupes G et H au Zaïre et au Gabon. Ceci indique que la divergence géographique du virus se reflète aussi dans sa divergence génétique [25]. Un deuxième groupe, le groupe « O  » (O pour out group) comprend certaines souches provenant du Cameroun qui sont très différentes des virus du groupe « M ». La découverte de ce groupe a été importante du fait que certains tests de dépistages sérologiques de la dernière génération ne révélaient pas les anticorps HIV correspondants, ce qui risquait de compromettre les dépistages entre autres dans les centres de transfusion. Des mesures ont été prises pour que les réactifs actuels détectent maintenant les anticorps HIV du groupe « O »[29].

La phase séropositive ou asymptomatique de l’infection VIH

Pendant la première phase de l’infection, quand les mécanismes de défense antivirale spécifiques ne sont pas encore suffisamment actifs, le VIH se multiplie rapidement et, dans certains cas, il est même retrouvé sous une forme libre dans la circulation (phase de virémie) [29]. La dissémination virale touche aussi bien les organes lymphoïdes (ganglions, rate, moelle osseuse, thymus) que les organes non lymphoïdes (par exemple les intestins). À cause de cette explosion virale peu contrôlée, une chute précoce du nombre de cellules T4 est observée, qui commence même avant la séroconversion (le moment d’apparition des anticorps anti-VIH dans la circulation) [29]. Du point de vue clinique, cette phase aiguë est souvent non symptomatique, ou bien elle se manifeste comme un état grippal. Le diagnostic d’infection au VIH est rarement établi à ce moment-là à cause de la banalité des symptômes.

Mécanismes de décompensation

L’interaction entre monocytes/CPA et lymphocytes T4 (tous deux cibles du VIH) devient de plus en plus déficiente [29]. Au fur et à mesure que le système de la présentation des Ag est affaibli par le VIH et par la destruction des cellules T4, l’apparition de nouveaux mutants du virus provoquent l’affaiblissent du système immunitaire. La conséquence est une augmentation de la charge virale [29]. Ainsi pendant la phase terminale du sida, la 18 dégénérescence des organes lymphoïdes (et hématopoïétiques) provoque une diminution aussi bien du nombre de cellules T4 que de cellules T8 (lymphopénie globale), souvent associée à une anémie [29]. Une fois que le nombre de T4 est au-dessous de 200/microlitre, le syndrome d’immunodéficience acquis (sida) est imminent [29]. Cliniquement, la phase de sida secondaire à la déficience immunitaire profonde, se manifestera par la survenue des infections opportunistes. Il s’agit entre autres de la pneumocystose, du zona, de la candidose, de la tuberculose, de la toxoplasmose, de sarcome de Kaposi [12]. D’autres troubles associés à une infection VIH avancée sont des états de diarrhées persistantes, une cachexie, et une démence mentale précoce, dont la pathogenèse est peu comprise.