LA PROTECTION/DEPROTECTION O-BOC DES PHENOLS DANS L’EAU

Durant les dernières décennies, les composés phénoliques ont fait l’objet de recherche approfondie dans divers domaines. 159 Ils présentent d’intéressantes propriétés sur le plan médical et agroalimentaire : effets protecteurs contre les maladies cardio-vasculaires, effets anti-inflammatoires, ou encore antiviraux.160 Ils sont utilisés pour la conservation de certains aliments transformés, comme l’huile d’olive limitant l’oxydation des lipides qu’ils contiennent.161 La compléxation métallique des phénols peut limiter l’absorption intestinale du fer (effet antinutritionnel) et ainsi favoriser les désordres liés à une carence en fer.162 Les propriétés chimiques des phénols sont essentiellement liées à celles des noyaux phénoliques,163 particulièrement des substituants à effet mésomère attracteur d’électrons (- M) et substituants à effet mésomère donneur (+M). La conjugaison d’une des deux paires libres de l’atome d’oxygène avec le cycle traduit l’effet (+M) du groupe OH. Ce phénomène augmente la délocalisation électronique et produit une charge négative partielle sur les atomes C2, C4, C6. (Fig III-1) L’effet attracteur du substituant augmente l’acidité du phénol, l’effet donneur la diminue. Fig III-1. Délocalisation électronique du phénolate dans l’eau Les réactions de protection et déprotection du groupement hydroxyle sont rencontrées respectivement avec des fréquences de 30% et 14% en synthèse des prodrogues.164 Plusieurs groupements protecteurs ont été développés pour la protection de l’hydroxyle du phénol. L’acylation est l’approche la plus utilisée pour cette réaction, mais l’hydrolyse des phényles acétates sous des conditions alcalines fortes peut provoquer des endommagements fonctionnels. En effet, grâce au développement des groupements protecteurs alternatifs, le Boc est utilisé pour le blocage de l’hydroxyle du phénol.165 Il est à signaler que très peu de travaux ont été consacrés à la protection/déprotection O- Boc des phénols. Les méthodes décrites dans la littérature présentent quelques inconvénients : les temps de réaction prolongés, l’utilisation de quantités catalytiques couteuses et des solvants organiques toxiques. La nécessité d’améliorer les méthodes existantes et de développer des procédés inédits par des méthodes douces et respectueuses de l’environnement est tout indiquée. Le concept de la chimie verte a poussé les recherches vers le remplacement des solvants organiques dangereux avec d’autres solvants verts tels que : les liquides ioniques, les liquides supercritiques et l’eau. L’eau, étant non-coûteux, non-toxique, non-inflammable, et renouvelable, est un solvant vert par excellence. Un ouvrage a énuméré presque 1000 références sur seulement des réactions de formation de liaison carbone-carbone dans des milieux aqueux.166 Pour trouver les performances de l’utilisation de l’eau comme solvant et intermédiaire réactionnel, nous avons tenté d’étendre la méthode décrite à la protection N-Boc. L’utilisation de l’eau comme solvant et intermédiaire dans la protection/déprotection O-Boc des phénols peut aboutir à des résultats satisfaisants.

LA PROTECTION O-Boc DES PHENOLS

Les études de la protection O-Boc des phénols ont été développées à partir des années 90, 167 dans le cadre de cette réaction, les organocatalyseurs ont été utilisés avec des succès limités. Les méthodes couramment utilisées sont résumées ci-dessous : Parmi les méthodes les plus courantes, l’utilisation du 4-diméthylaminopyridine (DMAP) 168 dans le MeCN ou l’hexane permet d’introduire le groupement Boc sur des phénols encombrés avec des substituant électrodonneurs. (Schéma III-1) L’équipe de Takahata 169a rapporté une autre méthode assez répandue utilisant le 1- tert-butoxy-2-tert-butoxycarbonyl-1,2-dihydroisoquinoline (BBDI) 184. Cette méthode conduit à la protection O-Boc d’une variété de phénols avec de bons rendements. (Schéma III-2) Schéma III-2. Protection des phénols avec le Boc en présence du BBDI Le BBDI est un organocatalyseur synthétisé par la réaction de (Boc)2O avec l’isoquinoline 183. 170 (Schéma III-3) Schéma III-3. Synthèse du (BBDI) Chankeshwara et al171 ont développé la protection O-Boc par traitement de divers phénols avec le Boc2(O) en présence de CBr4 à température ambiante. Ce procédé conduit aux tert-butyl phényle carbonates correspondantes avec d’excellents rendements. Les temps de réaction sont réduits à la température indiquée. (Schéma III-4)

La protection O-Boc des phénols dans l’eau

La protection N-Boc dans l’eau qu’on a développée précédemment, a conduit à la mise au point d’une méthode efficace de la protection O-Boc des phénols. Ce procédé possède plusieurs avantages que les autres systèmes catalytiques qui permettent l’introduction du groupement Boc sur les hydroxyles.

Optimisation des conditions opératoires

Un essai témoin est réalisé avec le phénol 185 afin de vérifier que la réaction se déroule dans les conditions opératoires précédemment décrites. La réaction de phénol (1mmol) avec le Boc2(O) (1mmol) dans 10mL du mélange (eau:acétone) (9.5:0.5) à température ambiante conduit au phényle carbonate avec un rendement de 85% au bout de 4h. Pour optimiser le système sur le plan de l’efficacité, la même réaction est effectuée dans 5 mL du mélange (eau:acétone). Le carbonate correspondant est obtenu avec un rendement de 95% au bout de 45 min. La différence du temps de réaction entre les deux essais peut être expliquée par la forte dispersion des réactifs dans le mélange. On peut admettre que la quantité d’eau nécessaire à cette réaction est de 5mL. I.1.2. la protection O-Boc de divers phénols Plusieurs phénols ont été testés afin d’essayer de rendre la méthode plus performante et de vérifier la sélectivité de la réaction en présence des groupements fonctionnels tels que CHO, NHAc, NHBoc et NO2. Les résultats sont résumés ci-dessous (Tableau III-1) Les résultats obtenus avec les autres dérivés 185-194 sont en accord avec le test préalable de la protection O-Boc du phénol. La méthode est donc reproductible. (Schéma III-7) Schéma III-7. O-tert-butoxycarbonylation des phénols dans des conditions neutres Il est important de noter que les phényles carbonates 192a-194a sont récupérés quantitativement à la fin de la réaction, ce qui montre qu’il n’y a pas de réactions secondaires. Tableau III-1. Résultats de la protection O-Boc des phénols dans l’eau Substrat Produit T (min)/ rendement (%) 185 45/95 186 30/87 187 70/96 188 55/90 189 90/93 190 120/85 191 90/90 192 65/97 193 70/95 194 50/90 CHAPITRE III : La protection/déprotection O-Boc des phénols dans l’eau 90  Caractérisation Les produits 185-194 ont été identifiés par les méthodes spectroscopiques IR, RMN1H, 13C. En RMN1H, le singulet vers 1.55-1.56 confirme l’introduction du groupement Boc sur le phénol. En RMN13C, la protection O-Boc est confirmée par l’apparition des pics vers 27, 83, 147 relatifs aux carbones du Boc. 

La protection O-Boc des phénols bi-substitués

La position des groupements OH sur le substrat 195 semble de même réactivité sur le plan chimique, mais la protection des hydroxyles des composés phénoliques bi-substitués l’hydroquinone 195 et le résorcinol 196 conduit aux produits mono-protégés majoritaires. L’effet mésomère électroattracteur du carbonate sur le noyau aromatique peut expliquer la faible réactivité du deuxième hydroxyle. (Schéma III-8