Le contrôle de l’homéostasie glucidique

Dans l’organisme, le glucose est une source énergétique indispensable pour le bon fonctionnement des tissus, comme par exemple, le cerveau et la rétine. Malgré la discontinuité des apports glucidiques au cours de la journée, la concentration en glucose dans le sang (glycémie) reste stable. Chez l’Homme, elle varie entre 0,70 et 1,10 g/L le matin à jeun, et entre 1,00 et 1,40 g/L deux heures après un repas (source : Association Française des Diabétiques). Cette homéostasie est le reflet d’une régulation hormonale faisant intervenir plusieurs organes :  Le pancréas qui sécrète notamment l’insuline (hypoglycémiante) et le glucagon (hyperglycémiant) ;  Le tissu adipeux blanc et le muscle squelettique qui interviennent dans le stockage massif du glucose après un repas ;  Le foie et le rein qui contribuent de façon limitée à l’homéostasie glucidique. Figure 1 : Evolution de la glycémie en fonction des repas. (* : à jeun) Entre les repas, la glycémie est maintenue à un niveau optimal (normo-glycémie) grâce à un équilibre entre le stockage de glucose induit par l’insuline et le déstockage induit par le glucagon (Figure 1A). Après un repas, la glycémie augmente (hyper-glycémie) : l’insuline est libérée au détriment du glucagon, ce qui provoque le stockage du glucose et le retour à une glycémie normale (Figure 1B).

Le contrôle de l’homéostasie glucidique

La cellule bêta du pancréas, un senseur du glucose sanguin A. Organisations structurales et fonctionnelles du pancréas 1) Localisation et organisation du pancréas Le pancréas est une glande située dans la cavité abdominale, entre le duodénum et la rate, entre l’estomac et les vertèbres lombaires 1 et 2 (Motta et al., 1997). Il est divisé en deux compartiments distincts par leur morphologie et leur fonction :  Le pancréas exocrine représente la majorité du tissu. Il est organisé en acini et produit le suc pancréatique déversé dans le duodénum.  Le pancréas endocrine, organisé en îlots de Langerhans, produit et libère les hormones impliquées dans le métabolisme du glucose (Hinrichsen, 1997; Motta et al., 1997). Les îlots de Langerhans sont dispersés entre les acini du pancréas exocrine. Ils sont constitués de plusieurs types cellulaires caractérisés par leur sécrétion hormonale. Chez la souris, les cellules α, localisées à la périphérie de l’îlot, représentent 20% du pancréas endocrine et produisent principalement le glucagon (Hinrichsen, 1997). Les cellules β, localisées majoritairement au centre de l’îlot, représentent 70% du pancréas endocrine et produisent l’insuline (Hinrichsen, 1997). Les cellules δ, localisées à la périphérie de l’îlot, représentent 5% du pancréas endocrine et produisent la somatostatine (Hinrichsen, 1997). Les cellules PP (pancreatic polypeptide), localisées dans l’épithélium du pancréas exocrine, représentent 5% du pancréas endocrine et produisent le PP (Hinrichsen, 1997). 2) L’insuline L’importance de l’insuline dans la régulation de l’homéostasie glucidique n’est plus à démontrer puisque c’est l’unique hormone hypoglycémiante de l’organisme. Il s’agit d’un polypeptide de 6 kDa, constituée de deux chaines peptidiques A et B, reliées par deux ponts disulfures (Ryle et al., 1955) (Figure 2). Elle est synthétisée sous la forme d’une pro-hormone, la pro-insuline, puis convertie en insuline mature par l’action de deux pro-hormones 4 convertases (PC1 et PC2) dans des vésicules issues du Golgi (Smeekens et al., 1992) (Figure 2). L’insuline active est alors stockée dans les granules de sécrétion pour être libérée sous l’effet du glucose sanguin. Figure 2 : L’insuline, maturation et structure. 

La sécrétion d’insuline, un mécanisme finement régulé

1) L’importance du glucose dans la sécrétion d’insuline a- Les transporteurs de glucose de la cellule bêta De façon générale, le glucose entre dans la cellule grâce à deux types de transporteurs, ceux de la famille SGLT (sodium glucose linked transporter) ou ceux de la famille GLUT (glucose transporter). Dans les cellules β et insulino-sensibles, les transporteurs GLUT participent à l’entrée de glucose. Chaque membre de cette famille (qui en comptabilise quatorze) est caractérisé par sa spécificité et son affinité pour un hexose, ses distributions tissulaire et subcellulaire, ses régulations et ses fonctions physiologiques. Contrairement aux transporteurs SGLT qui nécessitent un apport énergétique (sous forme d’ATP (adenosine triphosphate)) pour absorber le glucose au niveau intestinal et rénal, les transporteurs GLUT assurent un passage facilité des hexoses selon leur gradient de concentration. 5 Les transporteurs GLUT sont constitués de douze domaines transmembranaires, leurs extrémités N- et C-terminales étant intracellulaires (Mueckler et al., 1985) (Figure 3). Ils sont divisés en trois groupes en fonction de leur structure primaire : les classes I (Glut1-4 et Glut14) et II (Glut5, 7, 9, 11) présentent des N-glycosylation au niveau de la première boucle extracellulaire, la classe III (Glut6, 8, 10, 12, 13) possèdent des N-glycosylations dans la cinquième boucle extracellulaire. Figure 3 : Structure primaire des transporteurs GLUTs. Chez les rongeurs, Glut2 est le principal transporteur de glucose de la cellule β, alors que chez l’Homme, il s’agit de Glut1 et Glut3 (De Vos et al., 1995). Glut2 présente une faible affinité pour le glucose (Km ≈ 17 mM) et est également exprimé dans les intestins, le foie et les reins (Johnson et al., 1990). De nombreuses études ont montré le lien étroit entre la sécrétion d’insuline induite par le glucose et l’expression de Glut2. En effet, chez le rat diabétique, l’hyperglycémie est associée à une diminution de la sécrétion d’insuline et de l’expression de Glut2 principalement dans les cellules β (Thorens et al., 1990). De plus, les acides gras non estérifiés et les glucocorticoïdes ont un effet négatif sur la sécrétion d’insuline, respectivement en réduisant l’expression de Glut2 et en augmentant sa dégradation (Gremlich et al., 1997a; Gremlich et al., 1997b).