Mécanismes impliqués dans le remodelage tissulaire
Rôle de Notch3 dans le remodelage cardiaque
Les maladies cardiovasculaires sont une cause majeure de mobidité et de mortalité de nos jours. Grandement étudiées, il n’en reste pas moins que certaines zones d’ombres restent à éclaircir, notamment de rôle des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV). 1. Le réseau vasculaire Pour fonctionner, notre organisme a besoin d’énergie. Afin d’acheminer l’oxygène et les nutriments aux différents organes, le sang est conduit jusqu’à ces derniers grâce au réseau vasculaire. Le système vasculaire est composé de 2 circuits : la circulation pulmonaire qui permet l’oxygénation du sang, et la circulation systémique qui permet le transport de l’oxygène aux organes. La circulation se fait en sens unique dans tout l’organisme. Le réseau vasculaire forme un système clos composé de trois grands types de vaisseaux : – les artères, qui transportent le sang du cœur vers les organes – les veines, qui transportent le sang des organes vers le coeur – les capillaires, qui sont les plus petits vaisseaux sanguins et font la liaison entre artères et veines. Ils sont le lieu privilégié où l’oxygène entre dans les cellules avoisinantes.
Les artères
Les artères possèdent 3 couches distinctes : – L’intima : elle est constituée d’un endothélium (monocouche de cellules épithéliales pavimenteuses) au contact direct du sang, d’une couche sous-endothéliale et d’une lame basale les séparant. – La média : elle est constituée principalement de cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV), associées à des feuillets d’élastine continus (aorte) ou non (artère de résistance) formant des unités lamellaires. Le nombre de ces dernières augmente suivant le diamètre du vaisseau sanguin. La média est bordée d’un côté par la limitante élastique interne (circulaire), et de l’autre par la limitante élastique externe (longitudinale). C’est grâce au CMLV que l’artère régule la taille de sa lumière, en se contractant ou se dilatant, en fonction des 18 conditions, et donc modifiant la pression artérielle. Cette activité contractile est régulée par le système nerveux sympathique et les médiateurs vasoactifs. – L’adventice : est la tunique externe des vaisseaux. Elle est principalement constituée de fibres de collagène lâchement entrelacées, et permet l’arrimage des artères aux tissus environnants. Elle est également riche en fibroblastes, contient de l’élastine et des terminaisons nerveuses. Dans les vaisseaux de gros calibre l’adventice estparcourupar le vasovasorom (« vaisseaux des vaisseaux ») qui sont de tout petits vaisseaux sanguins permettant l’irrigation sanguine des parties externes de la media, la partie interne se nourrissant directement via le sang circulant dans la lumière. On distingue deux types d’artères : les artères de conductance et les artères de résistance. Les artères de conductance, ou artères élastiques, ont une média riche en fibres d’élastine. Il s’agit des artères de gros calibres (diamètre de 2,5cm et paroi de 2mm) telles que l’aorte et les carotides. Les artères de conductance amortissent la pulsatilité du flux sanguin éjecté par le ventricule gauche et permettent ainsi d’avoir une pression continue dans le reste du réseau artériel. Les artères de résistance, ou artères musculaires, ont une média riche en CMLV. A contrario, elles vont avoir une modification active de leur calibre vasculaire, pour s’adapter aux conditions environnementales. Il s’agit des artères de petites tailles (diamètre de 0,4cm et paroi de 1mm), donc les artères périphériques. Ces artères ont un rôle capital dans le contrôle du débit sanguin, donc de la pression sanguine. Plusieurs facteurs modulent de tonus myogénique de ces artères : le taux de divers métabolites sanguins (PO2, PCO2, pH), divers agents vasoactifs sécrétés par les cellules endothéliales ou encore les facteurs mécaniques. Par exemple, une diminution de pression induit une contraction des CMLV ce qui augmente le tonus myogénique. Ou encore, une augmentation des forces de cisaillement entraine la sécrétion de molécules relaxantes par les cellules endothéliales aboutissant à une vasodilatation.
L’endothélium
L’endothélium a un rôle majeur dans la vasomotricité et l’hémostase. endothéliales est recouverte de glycocalyx, qui est une couche de glycoaminoglycanes chargés négativement, ce qui aide à l’inhibition de la thrombo également à la régulation de protéines telles que les lipoprotéines ou les protéines plasmatiques. Mais outre cette caractéristique structurale, les cellules endothéliales ont un rôle sécrétoire part, l’endothélium module la coagulation en sécrétant des facteurs inhibant la prostacycline (anti-agrégant plaquettaire) ou l’activateur tissulaire du plasminogène (agit sur la thrombolyse). D’autre part, les cellules endothéliales modu en produisant des agents vasodilatateurs (mono vasoconstriteurs (angiotensine II (AngII), endothéline et thromboxane 19 : Structure des vaisseaux : artère, veine et capillaire. Les artères et les veines possèdent couches distinctes l’intima, la media et l’adventice. Les capillaires permettent l’échange d’oxygène entre le sang et les cellules avoisinantes. un rôle majeur dans la vasomotricité et l’hémostase. La surface des cellules est recouverte de glycocalyx, qui est une couche de glycoaminoglycanes chargés négativement, ce qui aide à l’inhibition de la thrombose à la surface des vaisseaux et qui participe également à la régulation de protéines telles que les lipoprotéines ou les protéines plasmatiques. Mais outre cette caractéristique structurale, les cellules endothéliales ont un rôle sécrétoire ’endothélium module la coagulation en sécrétant des facteurs inhibants la coagulation tels que agrégant plaquettaire) ou l’activateur tissulaire du plasminogène (agit sur la thrombolyse). D’autre part, les cellules endothéliales modulent le tonus et la vasomotricité vasculaire t des agents vasodilatateurs (monoxyde d’azote (NO) et prostacycline) ou s (angiotensine II (AngII), endothéline et thromboxane) qui vont agirent sur les CMLV. Les artères et les veines possèdent couches distinctes : l’intima, la media et l’adventice. Les capillaires permettent l’échange d’oxygène entre le sang et les cellules avoisinantes. a surface des cellules est recouverte de glycocalyx, qui est une couche de glycoaminoglycanes chargés se à la surface des vaisseaux et qui participe également à la régulation de protéines telles que les lipoprotéines ou les protéines plasmatiques. Mais outre cette caractéristique structurale, les cellules endothéliales ont un rôle sécrétoire. D’une la coagulation tels que agrégant plaquettaire) ou l’activateur tissulaire du plasminogène (agit sur la lent le tonus et la vasomotricité vasculaire et prostacycline) ou ) qui vont agirent sur les CMLV. 20 Les cellules musculaires lisses vasculaires Les CMLV sont des cellules allongées de 2-5µm de diamètre et de longueur variable pouvant atteindre jusqu’à 500µm, et elles sont uninuclées. Tout comme les cellules musculaires cardiaques, elles possèdent de l’actine et de la myosine, cependant ces filaments ne sont pas organisés et ne forment pas de myofibrilles individualisées. De plus, leur contraction est également la résultante d’un cycle calcique intracellulaire permettant le mécanisme général de contraction-relaxation. La différence majeure étant l’absence de troponine C dans les CMLV. La régulation de la contraction-relaxation des CMLV se fait de 2 manières : par le système nerveux (SN) autonome ou par contrôle hormonal. Concernant le SN autonome, le SN sympathique semble avoir une action principalement vasoconstrictrice, via la noradrénaline. Cependant, il semble que la réponse du SN sympathique à la noradrénaline dépende du type de récepteur mis en jeu : les récepteurs α-adrénergiques ont une action vasoconstrictive alors que les récepteurs β-adrénergiques ont une action vasodilatatrice. S’ajoute à cela, le SN parasympathique qui lui est décrit comme ayant une action vasodilatatrice, bien que son rôle soit moins marqué. Du point de vu hormonal, les CMLV sont régulées par nombre d’hormones mais les cellules endothéliales ont une importance majeure dans ce contrôle. En effet, bien que les agents vasoconstricteurs exercent une action directe sur les CMLV, les vasodilatateurs agissent le plus souvent de façon indirecte via les cellules endothéliales. L’activation des cellules endothéliales par des agents relaxants ou des contraintes de cisaillement va leur faire sécréter du NO, qui va diffuser vers les CMLV adjacentes, et va alors activer la GC (gyanylatecyclase), entrainant la production de GMPc(Guanosine monophosphate cyclique). Cette augmentation de GMPc intracellulaire dans les CMLV active la PKG (Protéine Kinase G) qui phosphoryle en retour le phospholambane, qui stimule le recaptage du Ca2+ (calcium)par SERCA (Sarco/Endoplasmic Reticulum Ca2+-ATPase). Tout ceci entraine la relaxation des CMLV donc la vasodilatation. Les vasoconstricteurs, dans la plupart des cas, vont directement se lier aux récepteurs présents sur les CMLV et ainsi activer la PLCβ(Phospholipase β) qui va libérer IP3 (inositol-1,4,5-triphosphate) et DAG (diacylglycérols)et in fine aboutir à une augmentation de la concentration intracellulaire de Ca2+ . Outre leur rôle dans le tonus vasculaire grâce à leur activité contractile, les CMLV modifient leur phénotype en réponse aux changements environnementaux. Ainsi elles peuvent passer d’un phénotype différencié « contractile » à un phénotype dédifférencié dit « sécrétoire ». Ce dernier phénotype a été mis en évidence dans certaines pathologies artérielles telles que l’athérosclérose ou l’hypertension artérielle. Le phénotype sécrétoire des CMLV se caractérise par la capacité de prolifération et de migration ainsi qu’une synthèse accrue de MEC (Matrice 21 ExtraCellulaire).Concernant les voies de signalisations mises en jeu dans la dédifférenciation des CMLV, plusieurs acteurs ont été mis en évidence. Ainsi, en réponse à un stress mécanique, sont induites des molécules régulatrices tels que des facteurs de transcription (c-Fos, Sp1, Egr1), des molécules de signalisation (JNK, P38, ERK), des facteurs de croissance (FGF-2, PDGF)1–4, leur expression étant rapide et transitoire. Il a aussi été montré que PDGF-BB (Platelet-Derived Growth Factor-BB) et TGFβ (Transforming Growth Factor β) modulent cette dédifférenciation5 : PDGF-BB inhibe l’expression des gènes codant les protéines contractiles des CMLV, a contrario du TGFβ. De plus, la voie Notch3 interagit avec les voies du PDGF-BB6 et du TGFβ7,8pour moduler la migration et la différenciation des CMLV via l’activation de kinases telles que : ERK (Extracellular signal- Regulated Kinase), JNK (c-Jun-N-terminal Kinase), p38 MAPK, AKT (RAC-alpha Serine/Threonin-protein), Rho/Rho-kinase, et calcineurine/calmoduline kinase.
Remodelage cardiaque
L’une des conséquences possible sur le long terme d’un remodelage cardiaque est l’adaptation du cœur aux nouvelles conditions hémodynamiques qu’il subit. a. Le cœur Le cœur est une pompe musculaire striée active en permanence afin d’assurer une irrigation continue des organes par le sang. Le cœur possède 4 cavités: 2 ventricules et 2 oreillettes. Le côté droit reçoit le sang pauvre en O2 (oxygène) via l’oreillette droite, alors que le côté gauche reçoit un sang riche en O2 après le passage par les poumons. La séquence rythmique et synchrone des contractions cardiaques est due à la propagation du flux électrique propagé de cellules en cellules, via les jonctions gap, composées de connexines. Le coeur est composé de 3 couches : l’endocarde qui est une couche monocellulaire endothéliale tapissant les cavités internes, le myocarde, et au niveau externe l’épicarde qui fait partie du péricarde. Les composants majeurs du myocarde sont les cellules musculaires striées : les cardiomyocytes. La contraction musculaire se fait grâce à dépolarisation des cardiomyocytes. Le couplage excitation-contraction se traduit par une accumulation de Ca2+ intracellulaire lors de la systole, le Ca2+se lie à la troponine C permettant la liaison actine-myosine, et donc la contraction du sarcomère. A la fin de chaque contraction le Ca2+est réabsorbé par le réticulum sarcoplasmique via des pompes membranaires en particulier les SERCA41 . Le cœur s’adapte aux changements hémodynamiques, afin de pouvoir garder unfonctionnement le plus optimal possible et garantir une survie de son porteur la plus longue possible. Cette adaptation 26 structurelle et fonctionnelle, est appelée remodelage cardiaque. On en distingue deux modes, le remodelage cardiaque physiologique, présent par exemple chez la femme enceinte ou le sportif ; et le remodelage cardiaque pathologique, en réponse à l’hypertension artérielle et l’infarctus du myocarde, par exemple. Le paramètre commun à ces deux remodelages sera l’hypertrophie cardiaque, mais l’évolution sera différente.
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