Méthodes de synthèse d’azaindolines

Les noyaux indoles et indolines sont présents dans un grand nombre de produits naturels comme les alcaloïdes issus de plantes ou d’organismes marins. Comparativement, les noyaux azaindoles et azaindolines sont beaucoup plus rares, et à notre connaissance, aucun noyau de type 4-aza, 5-aza ou 6-aza n’a encore été recensé dans la nature. a. Interconversion avec un cycle hétéro-aromatique préformé Les azaindolines sont l’équivalent réduit des azaindoles et elles peuvent être obtenues par interconversion via une simple réaction de réduction d’azaindoles (voir d’azaoxindoles). De par le nombre de méthodes permettant de synthétiser des azaindoles, cette approche semble particulièrement attrayante. Dans la pratique cependant, les exemples de telles réductions sont relativement limités pour les 7-azaindoles et quasi-inexistants pour les 5-azaindoles. On peut malgré tout citer l’exemple suivant tiré des travaux de Grifantini et al.210 (cf. schéma V-2) lors de leur approche de nouveaux agents anti-tumoraux proches de l’adénosine : l’hydrogénation catalytique de MG1 à partir de nickel de Raney et d’une pression modérée de dihydrogène permet de réduire une fonction nitro aromatique, mais pas un noyau azaindole. Pour obtenir l’azaindoline MG3, il est nécessaire d’utiliser des conditions plus dures, avec du palladium sur charbon et une pression de dihydrogène plus élevée.

Formation du cycle dihydropyrrolidine

 Un certain nombre d’approches existe pour la synthèse d’un cycle pyrrole accolé à une pyridine . Malheureusement les méthodes sont moins nombreuses lorsqu’il s’agit d’un cycle pyrrolidine. Trois solutions principales existent : soit par substitution nucléophile, soit par métallation orthodirigée ou bien par chimie radicalaire. Par substitution nucléophile Yakhontov et al.212 ont proposé une approche simple se fondant sur une double substitution nucléophile – aromatique et aliphatique – de composés LY1, pour à la fois introduire l’azote sur le noyau pyridine et pour former le noyau pyrrolidine, conduisant ainsi à l’azaindoline LY2 (cf. schéma V-3). Cependant les conditions réactionnelles particulièrement dures, ammoniac dans l’éthanol chauffé à 200°C, ainsi que la difficulté d’accès aux précurseurs LY1 n’ont pas favorisé le développement ultérieur de cette approche. 

Par métallation ortho-dirigée

 Les travaux menés par Turner et al.213 ont montré que l’utilisation d’un groupement protecteur pivaloyle sur des aminopyridines permettait de réaliser une métallation ortho-dirigée par du lithium et ainsi d’accéder à des azaoxindoles via la carbonylation du dianion formé. Cette méthode a par la suite été étendue par Spivey et al.214aux aminopyridines protégées par un groupement tert-butyl carbonate, permettant la synthèse d’azaindolines via l’utilisation d’oxyde d’éthylène (cf. schéma V4). L’azaindoline AS3 est ainsi obtenue à partir de l’aminopyridine AS1 en deux étapes avec un rendement de 71%.  Cette méthodologie a par la suite été appliquée avec succès par Devillers et al.215 à la synthèse d’un précurseur ID3 d’un analogue azoté de l’inhibiteur de phosphodiestérases ID4 (cf. schéma V-4)

Par chimie radicalaire

La chimie radicalaire est particulièrement efficace pour la formation de cycle à 5 chaînons, et elle s’est révélée très adaptée pour la formation d’azaindolines à partir de pyridines. Ainsi une voie possible a été proposée par Alvarez-Builla et al.217 et s’appuie sur une étape clé de cyclisation radicalaire au départ de l’aminopyridine JAB1, comportant une oléfine comme accepteur radicalaire et un brome aromatique en position 3, permettant de générer le radical en utilisant du tris(triméthylsilyl)silane et de l’AIBN. Cependant cette approche est relativement limitée dans la mesure où elle ne permet de former le produit voulu JAB2, résultant d’une cyclisation 5-exo,qu’en mélange avec deux autres produits de cyclisation selon un ratio 3:1:3. Ces deux sousproduits JAB3 et JAB4 sont issus d’une cyclisation 6-endo pour le premier et pour le second d’un transfert-1,5 d’hydrogène formant un radical acétyle, suivi d’une cyclisation 5-exo sur l’alcène (cf. schéma V-6).Une autre approche developpée par Johnston et al.218 (cf. schéma V-7) consiste à former cette fois non pas la liaison carbone C3 – carbone aromatique C3a, mais la liaison carbone aromatique C7a – azote N1 . Cette approche originale s’appuie sur la création d’un radical aryle généré à l’aide d’hydrure de tributylétain à partir de la bromopyridine JJ1, suivie de l’addition intramoléculaire sélective sur l’atome d’azote de la double liaison d’une imine. L’azaindoline JJ2 est ainsi obtenue avec un rendement de 50%. Cette méthode a pu être étendue à la synthèse de dérivés d’acides aminés énantiopurs de type JJ5 incluant un noyau 7-azaindoline.

Formation du cycle pyridine 

Par réaction de Diels-Alder

 Les premiers exemples de synthèse d’azaindolines par cycloaddition de Diels-Alder sur des triazines remontent aux annéees 1980 avec les travaux de Mörhle et al.224. Taylor et al.225-227 ont par la suite étendu cette méthodologie aux 1,2,4-triazines de type ET1 comportant une chaîne avec une fonction alcyne (cf. schéma V-10). De leur côté Van der plas et al.228 ont étendu la méthode à des pyrimidines de type HVP1 comportant elles aussi une chaîne incluant une fonction alcyne. Dans les deux cas, le mécanisme procède par une cycloaddition [4+2], suivie d’une rétro-[4+2] avec élimination soit de diazote, soit de cyanure d’hydrogène. Au final les 7-azaindolines ET2 et HVP2 sont obtenues avec des rendements pouvant monter jusqu’à 87%. Cependant les conditions de réaction sont relativements dures, avec une température variant entre 130°C et 180°C, ce qui limite le potentiel d’application à des substrats fragiles. Plus récemment Zhu et al.229 ont enrichi cette approche en la combinant avec une réaction multicomposants à base d’amine, d’aldéhyde et d’isocyanoacétamide JZ1 qui, suivie d’une cycloaddition de Diels-Alder, permet un accès aux 6-azaindolines JZ2 (cf. schéma V-11). La réaction entre l’amine et l’aldéhyde permet la formation d’un intermédiaire iminium 9 qui réagit avec l’isocyanure JZ1 pour former un nitrolium 10. Celui-ci subit alors une cyclisation conduisant après isomérisation à un oxazole 11, qui va lui-même subir une Diels-Alder intramoléculaire avec l’alcène présent dans l’isocyanoacétamide de départ pour donner 12. Cet intermédiaire, après la perte d’une molécule d’eau, conduit à la 6-azaindoline JZ2. Le rendement global, compris entre 33% et 67%, est plutôt modéré, mais cette réaction permet d’accéder en une seule étape à des azaindolines richement fonctionnalisées. Cependant la principale limitation de cette approche réside dans la nécessité de préparer les isocyanures JZ1.