Points de contrôle immunitaires et tolérance

Les points de contrôle immunitaire

Les points de contrôle ont pris une part très importante dans le développement de thérapies modulant le système immunitaire. Le très récent décernement du prix Nobel 2018 de Physiologie et Médecine à James P. Allison et Tajuku Honjo, pour leurs travaux sur les points de contrôle immunitaires et leur régulation en cancérologie, en est le parfait exemple. Qu’il s’agisse d’induire un signal fort de tolérance ou à l’inverse d’augmenter drastiquement les réponses immunitaires, ces motifs moléculaires présentent un rôle clé dans l’homéostasie de l’immunité et sont des voies d’action thérapeutique majeures.

Au sein de cette classe, on retrouve plusieurs motifs donc le plus ancien et le plus décrit demeure le CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte associated protein-4). Cette molécule est, à l’heure actuelle, la seule à être utilisée couramment chez l’Homme aussi bien en tant que suppresseur immunitaire sous forme soluble, qu’en tant que thérapie anti-cancéreuse par l’intermédiaire d’un anticorps la ciblant. Même si moins utilisées dans l’induction de tolérance, d’autres molécules comme PD-1 restent néanmoins intéressantes à étudier. Afin de comprendre les possibilités thérapeutiques d’utilisation et de combinaison de ces molécules, une description des modes d’action et des développements actuels et futurs ciblant ces points de contrôle immunitaire semble indispensable, en s’attachant plus spécifiquement au CTLA-4. 

Cytotoxic T-Lymphocyte Associated protein 4 (CTLA-4) 

Structure et expression Modérateur de l’activation cellulaire des LyT, le CTLA-4, également dénommé CD152, possède un rôle primordial dans l’établissement de la voie régulatrice nécessaire au fonctionnement optimal du système immunitaire. Il s’agit d’une glycoprotéine transmembranaire appartenant à la superfamille des immunoglobulines, d’une longueur de 223 acides aminés et qui fut découverte pour la première fois sous forme d’ADN Points de contrôle immunitaires et tolérance 49 complémentaires extraits de LyT CD8+ en 1987 (Brunet et al., 1987). Son domaine extracellulaire est caractérisé par une structure appartenant à la superfamille des immunoglobulines et commune à de nombreuses autres molécules de surface.

Ce domaine contient le site de fixation spécifique pour les ligands CD80 et CD86 présents sur les APC. Le site de fixation entre le CTLA-4 et le CD80 diffère de celui du CD86, néanmoins l’avidité de fixation pour ces deux molécules est identique (Linsley et al., 1994). A l’inverse, les cinétiques de fixation diffèrent entre les deux ligands, notamment car le CD80 semble préférentiellement se fixer sur CTLA-4 alors que le CD86 serait légèrement plus affin pour le CD28. Ces données sont néanmoins sujettes à caution, car ces expériences requièrent l’utilisation de ligands solubles ne présentant pas forcément la même structure quaternaire ou le même état de dimérisation que des molécules insérées dans la membrane