SYNDROME DE GOUGEROT SJÖGREN

SYNDROME DE GOUGEROT SJÖGREN

Les différents facteurs de risque impliqués

Le terrain génétique

Le syndrome de Gougerot Sjögren est une affection polygénique associée à des gènes HLA et non HLA. En effet, de nombreux faits plaident en faveur d’un terrain génétique particulier.

Existence de cas familiaux

Les formes familiales sont certes peu fréquentes, mais il n’est pas rare de retrouver d’autres maladies auto-immunes chez les apparentés . Le taux de concordance chez les jumeaux homozygotes est de 12% pour le SGSp

Gènes HLA

Les gènes HLA codent pour les molécules qui assurent la fonction de présentation de l’antigène et l’histocompatibilité. Ils sont localisés sur le bras court du chromosome 6. Le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) est subdivisé en 3 régions qui contiennent chacune de nombreux autres gènes avec ou sans fonction immunologique. La région CMH de classe I comprend 3 gènes dits « classiques », HLA-A, HLA-B, HLA-C. La région CMH de classe II comprend 3 paires de gènes dits « classiques », HLA-DP (gènes DPA et DPB), HLA-DQ (DQA et DQB) et HLA-DR (DRA et DRB1). Située entre les régions I et II, la région III ne renferme pas de gènes intervenant dans la présentation antigénique . Les gènes du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe II ne représentent que l’un des éléments de cette prédisposition : dans la population caucasoïde, il existe un lien entre l’haplotype A1 B8 DR3 DQ2 et le SGSp. En fait cet haplotype est lié à la présence d’anticorps anti-SSB et non à la maladie. Les SGS avec anticorps anti-SSA seuls sont associés à HLA DR15 et ceux ayant des anti-SSA et anti-SSB sont associés à DR3. On note cependant une variabilité selon les populations. Une méta-analyse récente a identifié les allèles HLADQA1*0501, DQB1*0201 et DRB1*0301 comme facteur de risque, particulièrement chez les américains et les européens . Chez les sujets de type caucasien, le rôle de HLA B8 et DR3 est établi dans le chevauchement entre syndrome de Gougerot Sjögren et les thyroïdites chroniques auto-immunes . Le SGS secondaire à une PR survient sur terrain génétique différent, comme HLA DR4 .

Gènes non HLA

Récemment il a été démontré un lien entre SGSp et le polymorphisme de deux gènes importants IRF-5 et STAT-4. L’interferon (IFN) regulatory factor-5 (IRF-5) est associé à la réponse de type interféron de type 1 (IFN𝛼 et IFN𝛽) et à une stimulation de l’immunité innée. Ce polymorphisme d’insertion/délétion est localisé dans le promoteur d’IRF-5. Il est constitué par la répétition du motif nucléotidique CGGGG, trois (3R) ou quatre fois (4R), offrant ainsi un site de fixation supplémentaire au facteur de transcription Sp1. Le signal transducer and activator of transcription-4 (STAT4) est un facteur de transcription induit par IL-12, il est aussi impliqué dans la voie des IFN mais de type 2 (IFN𝛾) [21, 26, 27, 28]. Il faut noter également le polymorphisme d’autres gènes : Voie NF-𝜅B : TNIP1 (TNFAIP3 induced protein 1 : code pour la protéine A20-binding inhibitor of NF-𝜅B1 qui interagit avec A20 pour réprimer NF-𝜅B) et TNFAIP3 (TNF𝛼 induced protein 3) . Phagocytose : FCGR2A (Fc𝛾R bond immunoglobulin G : module l’affinité des IgG) . Fonction et signalisation des LB : CXCR5 (C-X-C chemokine receptor 5 : rôle attractant pour les LB et rôle dans la formation d’un centre germinal ectopique) et BLK (B lymphocyte tyrosine kinase : signalisation du BCR et apoptose) . Fonction et signalisation des LT : IL1 2A . TNF-𝛼 ou de la région promotrice des gènes de l’interleukine 10 (IL-10) et de l’IL-6 .

Les facteurs hormonaux

L’importance de facteurs hormonaux dans le SGSp et particulièrement d’une carence en œstrogène est fortement suggérée par la très nette prépondérance féminine et le pic de survenue de la maladie après la ménopause. Cette suspicion a été appuyée par des modèles expérimentaux murins chez lesquels la carence œstrogénique entraine le développement d’une sécheresse oculaire et buccale, ainsi qu’un infiltrat lymphocytaire glandulaire et une sécrétion d’autoanticorps de type anti-SSA, anti-SSB et anti-fodrine. Cette carence serait à l’origine d’une apoptose des cellules épithéliales favorisant ainsi l’expression de certains auto-antigènes, ainsi que la sécrétion d’interleukine-18 et d’IFN-𝛾 par ces cellules épithéliales des glandes salivaires conduisant à l’expression membranaire de molécules HLA de classe II et de molécules de costimulation notamment CD80, CD86 et ICAM . D’autres travaux ont discuté le rôle de l’hypoandrogénie dans l’immunogénèse du SGSp comme l’atteste l’amélioration de la sécrétion lacrymale et la réduction de l’infiltrat lymphocytaire par l’administration systémique ou locale d’androgènes à des modèles murins et chez des patients .La prolactine est une hormone neuroendocrine possédant d’importantes propriétés immunomodulatrices. Le rôle de la prolactine comme médiateur de la réponse immune est fondé sur la description de récepteurs à la prolactine sur les lymphocytes T et B, ainsi que sur les monocytes et les cellules NK (natural killer); ceci aussi bien chez l’homme que chez le rat. Les malades atteints d’un SGSp ont une augmentation modérée du taux de prolactinémie. Cette anomalie semble traduire plus la physiopathologie de la maladie que témoigner d’un sousgroupe particulier de malades.

Table des matières

I. INTRODUCTION
II. HISTORIQUE
III. EPIDEMIOLOGIE
III.1. Fréquence
III.1.1. La prévalence
III.1.2. Incidence
III.2. Le sexe
III.3. L’âge
III.4. Race et Ethnie
III.5. Les différents facteurs de risque impliqués
III.5.1. Le terrain génétique
III.5.1.1. Existence de cas familiaux
III.5.1.2. Gènes HLA
III.5.1.3. Gènes non HLA
III.5.2. Les facteurs hormonaux
III.5.3. Rôle des agents environnementaux
III.5.3.1. Les virus
III.5.3.2. Bactéries
III.5.4. Facteurs psychologiques
III.5.5. Facteurs toxiques
III.5.6. Aliments
III.5.7. Facteurs physiques
III.5.8. Rôle de l’immunité innée
III.5.8.1. Les interférons (IFN)
III.5.8.2. Les Toll-like receptors (TLRs)
III.5.8.3. Les cellules dendritiques plasmocytoïdes
III.5.8.4. Les cellules épithéliales acinaires
III.5.9. Rôle de l’immunité adaptative
III.5.9.1. Perturbations lymphocytaires T
III.5.9.1.1. Les lymphocytes T auxiliaires folliculaires
III.5.9.1.2. Les lymphocytes Th17 (LTh17)
III.5.9.1.3. Les lymphocytes T régulateurs naturels (nTreg)
III.5.9.1.4. Autres sous-populations T régulatrices
III.5.9.2. Perturbations lymphocytaires B
III.5.9.2.1. Les auto-anticorps
III.5.9.2.2. Le système BAFF/récepteurs
III.5.9.2.3. La Fms-like tyrosine kinase 3 ligand.
IV. ANATOMIE PATHOLOGIE
IV.1. Rappels sur la physiologie des secrétions salivaires et lacrymales 26
IV.1.1. Glandes salivaires
IV.1.1.1. Anatomie
IV.1.1.1.1. Glandes salivaires principales
IV.1.1.1.1.1. Les glandes parotides
IV.1.1.1.1.2. Les glandes submandibulaires ou sous maxillaires
IV.1.1.1.1.3. Les glandes sublinguales
IV.1.1.1.2. Glandes salivaires accessoires
IV.1.1.2. Histologie des glandes salivaires
IV.1.1.3. La sécrétion salivaire
IV.1.1.3.1. Contrôle nerveux et endocrinien
IV.1.1.3.2. Caractéristiques et rôles de la salive
IV.1.2. Les glandes lacrymales
IV.1.3. Les autres glandes exocrines
IV.2. PHYSIOPATHOLOGIE
IV.2.1. Modèles animaux
IV.2.2. Immuno-pathogénèse initiale
IV.2.3. Physiopathologie du syndrome sec
IV.2.4. La fatigue
IV.2.5. Physiopathologie des atteintes articulaires
IV.2.6. Physiopathologie des atteintes viscérales
V.LES SIGNES
V.1. TDD
V.1.1. Phase de début
V.1.2. La phase d’état
V.1.3. Evolution
V.1.4. Formes cliniques
V.1.4.1. Formes symptomatiques
V.1.4.2. Formes extra-glandulaires (70% des patients)
V.1.4.3. Formes selon le terrain
V.1.4.4. Forme secondaire
V.1.4.5. Formes associées
V.1.4.6. Formes associées à d’autres maladies systémiques (Comorbidités)
V.2. DIAGNOSTIC
V.2.1. Diagnostic positif
V.2.2. Diagnostic différentiel
V.2.3. Diagnostic étiologique
V.3. Pronostic
V.4. TRAITEMENT
V.4.1. But
V.4.2. Moyens
V.4.2.1. Moyens non pharmacologiques
V.4.2.2. Moyens pharmacologiques
V.4.2.2.1. Moyens symptomatiques
V.4.2.2.2. Moyens symptomatiques contre la douleur
V.4.2.2.3. Traitement de fond
V.4.2.2.3.1. Traitement de fond conventionnel (Immunosuppresseurs)
V.4.2.2.3.2. Traitement de fond innovant (Biothérapies)
V.4.2.2.4. Moyens adjuvants
V.4.2.3. Moyens physiques
V.4.2.4. Moyens chirurgicaux
V.4.3. Indications
VI. PATIENTS ET METHODE
VI.1. Le cadre d’étude
VI.2. Le type et la période de l’étude
VI.3. La population d’étude
VI.4. Méthode d’étude
VI.5. Le recueil des données
VII. RESULTATS
VII.1. Données épidémiologiques
VII.2. Données diagnostiques
VII.2.1 Données descriptives
VII.2.2 Données analytiques
VII.3. Activité et retentissement de la maladie
VII.4. Données thérapeutiques
VII.5. Données évolutives
VIII. DISCUSSION
VIII.1 Données épidémiologiques
VIII.2. Données cliniques
VIII.3. Activité et retentissement de la maladie
VIII.4. Données thérapeutiques
VIII.5. Données évolutives
CONCLUSION
RECOMMANDATIONS
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES