Activités biologiques des triterpènes de type ursane

Activités biologiques des triterpènes de type ursane

Activités biologiques de l’acide ursolique

L’acide ursolique , est un triterpène pentacyclique isolé pour la première fois par le pharmacien Johann Trommsdorff à partir des feuilles d’Arctostaphylos uva ursi (Gintl, W., H., 1893). Il est largement distribué dans le règne végétal et est présent dans plusieurs familles de plantes telles que les Sapotacées (Gupta et al., 1969), Rosacées (Trumbull et al., 1976) et les Euphorbiacées (Fang et al., 1985).

Les travaux effectués à ce jour sur l’acide ursolique ont mis en évidence les effets biologiques suivants :
◆ Antibactérien (Nascimento et al., 2014)
◆ Antifongique et antiviral (Liu, 1995)
◆ Hépatoprotecteur (Liu, 1995)
◆ Anti-inflammatoire (Hirota et al.,1990)
◆ Antitumoral (Lee et al., 1994)
◆ Antiprolifératif et pro-apoptotique (Andersson et al., 2003) .

L’acide ursolique est reconnu principalement pour son activité anti-inflammatoire. Le groupe de recherche de Mori (Hirota et al., 1990) a réussi à supprimer l’inflammation induite par un ester de phorbol par l’application préalable d’acide ursolique sur la peau des souris. L’ester de phorbol, le 12-O-hexadecanoyl-16-hydroxyphorbol-13-acetate (HHPA), est utilisé pour induire des œdèmes. Une application de 200 µg d’acide ursolique permettrait une réduction de plus de 50% de l’inflammation (Hirota et al., 1990). Les résultats de l’étude d’Ohigashi (Ohigashi, 1986) suggèrent que l’hydroxyle en position C-3 est essentielle à l’activité inflammatoire. En effet, une réduction de l’activité a été démontrée lorsque cette position est fonctionnalisée par un méthyle ou un acétate (Ohigashi, 1986). Il a également été démontré par le groupe de Nishino Hoyoku que l’acide ursolique inhibe l’inflammation induite par le TPA sur modèle de souris (Banno et al., 2004).

L’acide ursolique a également montré une activité antitumorale significative sur les cellules Raji (lymphomes de Burkitt). En effet, l’acide ursolique inhibe les tumeurs induites par l’ester de phorbol (HHPA) (Tokuda et al., 1986). Le Centre de Recherche sur le Cancer en Corée du Sud a démontré que l’acide ursolique induit la différenciation des cellules tératoïdes de souris in vivo (cellules F9). Les tératoïdes sont des masses tumorales qui se développent durant la période embryonnaire. L’acide ursolique induirait donc la différenciation de ces cellules en faisant une régulation de l’expression des gènes par interaction avec des récepteurs des membranes nucléaires (Lee et al., 1994). De plus, il a été avancé que l’acide ursolique empêcherait l’invasion des cellules tumorales HT1080 via l’inhibition de la métalloprotéinase9. Les MMPs dégradent la membrane basale et modifient les protéines d’adhésion cellulaire telles que les intégrines ce qui contribue à la progression métastatique (Kessenbrok et al,. 2010 ; Giaeli et al., 2011). Cette dégradation favoriserait le processus invasif des tumeurs (Cha et al., 1996). Enfin, il a été démontré que l’acide ursolique inhibe la prolifération des cellules cancéreuses du côlon HT-29 et induit l’apoptose par activation des caspases-3, -8 et -9 (Andersson et al., 2003).

Activités biologiques de l’uvaol

L’uvaol,est un triterpène possédant une structure moléculaire apparentée à l’acide ursolique. La différence réside dans le niveau d’oxydation du carbone en position 28, l’uvaol étant constitué d’un alcool primaire et l’acide ursolique d’un acide carboxylique. C’est en 1937 que ce triterpène pentacyclique a été isolé pour la première fois, à partir du Leucothoe keiskei miq, une plante originaire du Japon (Jack et al., 1937). C’est une molécule présente dans plusieurs familles de plantes telles que les Éricacées (Zymalkowski, 1969), les Oleacées (Sánchez et al., 2004) et les Aizoacées (Martins et al., 2011).

Très peu d’études ont été effectuées sur l’uvaol. Les rares publications qui en font mention rapportent toutefois, plusieurs activités biologiques :
◆ Antibactérien (Martins et al., 2011)
◆ Antiviral (Byung et al., 1999)
◆ Cardiotonique et antiarythmique (Somova et al., 2004)
◆ Antiprolifératif (Saady et al., 1995) .

Quelques groupes de recherche se sont intéressés au potentiel pharmacologique de l’uvaol. En effet, ce triterpène a révélé une activité antivirale avec une IC50 = de 5.5µM pour l’inhibition de la protéase du VIH (Byung et al., 1999). De plus, il a été démontré que l’uvaol et la ciprofloxacine combinés seraient plus efficaces contre les souches résistantes de Salmonelle (Salmonella) que l’antibiotique seul (Martins et al., 2011). Un laboratoire de recherche en Afrique du Sud a démontré une faible toxicité de l’uvaol avec une LC50 de 1.1 mg/ml sur des crevettes (Somova et al., 2004). De plus, ils ont permis la confirmation de son potentiel antiarythmique qui permet de réguler les battements du cœur avec un effet comparable au Propanolol (Somova et al., 2004). Ce dernier donnerait une pression artérielle de 450 mm Hg et 150 battements de cœurs/minute (bpm) tandis que l’uvaol donnerait plutôt une pression artérielle autour de 416 mm Hg et 148 bpm. Finalement, il a été démontré que l’uvaol inhibe la croissance des cellules tumorales gastriques humaine (HGT) et des cellules du cancer du sein humain (MCF7) d’une manière dépendante de la dose administrée (Saady et al., 1995).

Table des matières

Chapitre 1 – INTRODUCTION
Chapitre 2 – REVUE DE LITTÉRATURE
2.1 Les triterpènes
2.2 Activités biologiques des triterpènes de type ursane
2.2.1 Activités biologiques de l’acide ursolique
2.2.2 Activités biologiques de l’uvaol
2.3 Saponines triterpéniques
2.3.1 Activités biologiques des saponines d’acide ursolique
2.3.2 Activités biologiques de quelques dérivés d’uvaol
2.4 Approches de synthèse de saponines triterpéniques
2.4.1 Activation des sucres avec le groupement trichloroacétimidate
Chapitre 3 – PARTIE EXPÉRIMENTALE
3.1 General methods
3.2 General procedure for the preparation of sugars
3.3 General procedure for the preparation of aglycons
3.4 General procedure for the glycosylation
3.5 General procedure for the deprotection
Chapitre 4 – RÉSULTATS ET DISCUSSION
4.1 Synthèse des dérivés glycosylés de l’acide ursolique et de l’uvaol
4.1.1 Préparation des sucres activés par greffage d’un groupement
trichloroacétimidate
4.1.2 Glycosylation de l’acide ursolique et de l’uvaol
4.2 Évaluation de l’activité cytotoxique des dérivés d’acide ursolique et d’uvaol
4.2.1 Tests de cytotoxicité
4.2.2 Étude de la cytotoxicité des composés
Chapitre 5 – CONCLUSION

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