Au départ de la pentachloropyridine

Synthèse d’azaindolines polychlorées

Préparation des précurseurs oléfines La préparation des précurseurs commence par la substitution de la pentachloropyridine 1 par de l’allylamine dans le N,N-diméthylacétamide selon le protocole établi par B.J. Wakefield et al.267,268 (cf. schéma VII-2). Deux régioisomères sont obtenus avec des rendements légèrement variables, principalement à cause de la difficulté de séparation par chromatographie. Le produit minoritaire VII-01 correspond à la substitution en position 2 et est obtenu avec un rendement compris entre 16% et 27%. Le produit majoritaire VII-02 correspond à la substitution en position 4, et est obtenu avec un rendement compris entre 52% et 73%. Le produit VII-01 est ensuite protégé, soit sous forme de carbamate de tert-butyle VII-03 avec un rendement de 95%, soit sous forme d’acétyle VII-04 avec un rendement de 95%. À noter que pour l’acyétlation par le chlorure d’acétyle, les protocoles classiques à base de 4-diméthylaminopyridine dans le dichlorométhane ou dans le toluène au reflux donnent des rendements plutôt décévants compris entre 30 et 50%, et qui peuvent s’expliquer par la très faible nucléophilie de l’azote du aux nombreux chlores présents qui appauvrissent fortement le noyau pyridine. L’utilisation d’un protocole particulier sans solvant à base d’acide sulfurique concentré et d’anhydride acétique permet de contourner cette limitation269. Le produit VII-02 est lui uniquement protégé sous forme d’acétyle selon le même protocole avec un rendement de 82%.

Additions radicalaires à partir de la position 2 

L’étape suivante est l’addition radicalaire sur les précurseurs oléfines VII-03 et VII-04 (cf. schéma VII-3 et tableau VII-1 pour les conditions). Les rendements varient entre 50% et 94%. À noter que dans un certain nombre de cas (entrées 1, 2, 3 et 5), le solvant réactionnel utilisé incorporait une faible proportion de cyclohexane, qui a la propriété, via l’abstraction d’un hydrogène, de facilement capter les radicaux chlores qui sont générés en cas de cyclisation prématurée (cf. mécanisme du schéma VII-5). Cependant la présence de cyclohexane ne semble pas essentielle, voir même plutôt détrimentale, puisque l’addition du xanthate Xa2 sur l’oléfine VII-03 (cf. entrée 4) dans le 1,2-dichloroéthane pur se fait avec un excellent rendement de 94%.

Cyclisations radicalaires à partir de la position 2

Vient enfin l’étape de cyclisation radicalaire, pouvant conduire a priori soit à la pyridone 7, soit à l’azaindole 8. À notre grande satisfaction nous avons pu constater que les deux produits sont effectivement obtenus (cf. schéma VII-4 et tableau VII-2). Comme on peut le constater dans le tableau VII-2, un certain nombre de conditions réactionnelles ont été testées, mais il n’a pas été possible de déterminer un réel optimum à ce stade.Cependant ce bon résultat est à nuancer par les deux remarques suivantes : • Les rendements en azaindole restent au mieux modérés, avec un maximum de 44% (cf. entrée 1), et ceux en pyridone sont décevants, avec un maximum de 25% (cf. entrée 5). Pour rappel, la pyridone au départ de la 2,6-dichloropyridine avait été obtenue avec un rendement de 66% sur l’étape de cyclisation. • De plus la présence d’un groupe protecteur Boc ne permet pas d’avoir une sélectivité totale en pyridone versus l’azaindole (cf. entrées 4, 5 et 7), alors que pour les exemples à partir de la 2,6-dichloropyridine, la régiosélectivité était totale pour le Boc et partielle seulement pour le carbamate de méthyle. Comme explication potentielle à ces deux remarques, nous avançons les deux points suivants (cf. schéma VII-5) : • Dans le cas où la cyclisation se fait sur le carbone 3, l’intermédiaire 8b obtenu ne peut pas subir le processus habituel d’oxydation /ré-aromatisation, car il n’y a pas de proton à éliminer. À la place, il y a éjection d’un radical chlore, qui est une étape cinétiquement rapide, en tout cas nettement plus rapide que l’étape d’oxydation par le DLP (normalement l’étape cinétiquement limitante). Cela signifie que le mécanisme conduisant à l’azindoline 8 est favorisé face à un mécanisme incluant une étape d’oxydation/ré-aromatisation, comme c’est le cas pour celui conduisant à la pyridone 7. • Que l’on considère le rotamère 7a ou le 8a, il y a une interaction stérique/électronique défavorable du groupe Boc, soit avec l’azote pyridinique, soit avec le chlore en position 3. Par conséquent la population de rotamères de l’étape de cyclisation radicalaire n’est plus uniquement en faveur du rotamère 7a. Cependant cet effet est probablement minime par rapport à l’effet précédent. Mais il a sans doute une réelle influence sur le rendement global de la réaction. En effet, quelque soit le rotamère consideré entre 7a et 8a, celui-ci va avoir beaucoup de mal à cycliser, ce qui va entraîner beaucoup de réactions secondaires (réduction prématurée, possible dimérisation etc…), ce qui explique le rendement global moindre.