CHOLANGIOCARCINOMES INTRA HEPATIQUES, HILAIRES ET EXTRA HEPATIQUES DISTAUX

EPIDEMIOLOGIE 

Epidémiologie descriptive

Le cholangiocarcinome représente la deuxième cause de cancer primitif du foie après le carcinome hépatocellulaire [13]. Il s’agit d’un cancer rare, représentant 3 % de toutes les tumeurs digestives et 10 à 15 % des tumeurs hépato-biliaires. L’incidence des cholangiocarcinomes intrahépatiques, variable dans le monde (le taux le plus important est retrouvé en Thaïlande avec 96 cas pour 100 000 hommes), a augmenté au cours des 30 dernières années. Ceci apparaît dans tous les groupes d’âge, en particulier les plus de 65 ans, et dans les deux sexes [58, 106]. Cette augmentation n’est pas due à un diagnostic plus précoce de ces lésions; en effet, la proportion de patients avec une maladie localisée ne s’est pas majorée dans le même temps [107]. Ainsi, les raisons de l’augmentation de l’incidence des cholangiocarcinomes ne sont pas évidentes. L’incidence des cholangiocarcinomes hilaires (ou tumeurs de Klatskin) est plus difficile à évaluer, car ceux-ci sont parfois classés parmi les cholangiocarcinomes intra-hépatiques et d’autres fois parmi les cholangiocarcinomes extra-hépatiques [134].

Carcinogenèse

Plusieurs mutations d’oncogènes ont été décrites au cours du cholangiocarcinome, suggérant que ces tumeurs surviennent au décours d’altérations de l’ADN. Les altérations du gène k-ras et de la P53 ont été décrites dans les formes les plus sévères, et les formes métastatiques les plus graves pourraient être associées à la surexpression de proto-oncogènes comme c-met et c-erbB2 [115]. Il s’agit vraisemblablement d’une carcinogénèse en plusieurs étapes, par interaction entre des facteurs génétiques et environnementaux. La survenue d’un cholangiocarcinome nécessite probablement l’association de mutations 22 génétiques dans certains cas, de phénomènes liés à un polymorphisme génétique des cytochromes p 450 et/ou des transporteurs biliaires, et à la conséquence de phénomènes inflammatoires biliaires chroniques, ou à une infection virale, ou à une infection parasitaire. On conçoit bien qu’à partir de mutation de certains oncogènes la présence des facteurs associés à des phénomènes inflammatoires chroniques puisse favoriser le développement d’une tumeur à partir de l’épithélium biliaire (cholangiocarcinome extra-hépatique), tandis que la carcinogénèse des tumeurs intra-hépatiques ferait plus appel à d’autres modifications moléculaires liées au métabolisme des xénobiotiques ou à une infection virale. A ce propos, il est important de souligner que le VHC a un tropisme pour les cellules biliaires.

Epidémiologie analytique 

La cholangite sclérosante primitive

La CSP est le facteur de survenue de cholangiocarcinome le plus connu, c’est une maladie biliaire chronique d’étiologie inconnue qui se caractérise par une fibrose inflammatoire et oblitérante des voies biliaires intra et extra-hépatiques. La maladie est deux fois plus fréquente chez l’homme que chez la femme et découverte en général entre 25 et 45 ans [37]. Son histoire naturelle est très variable, certains patients restant asymptomatiques pendant des années, d’autres progressant rapidement vers une insuffisance hépatique ou un cholangiocarcinome. Selon les séries, le risque de développement d’un cholangiocarcinome chez les patients présentant CSP est de 8 à 40% [106]. Le risque de dégénérescence ne semble pas lié à la durée de l’inflammation des voies biliaires. Deux tiers des patients atteins d’une cholangite sclérosante primitive présentent de manière associée une pathologie inflammatoire chronique de l’intestin (une rectocolite hémorragique en particulier). Il n’a été démontré aucun lien entre le risque de survenue d’un cholangiocarcinome chez ces patients et la présence, la 23 sévérité et l’extension de la maladie inflammatoire chronique de l’intestin [14, 15]. Le diagnostic pré-opératoire de cholangiocarcinome sur cholangite sclérosante primitive est très difficile à poser. Aucun examen complémentaire (tomodensitométrie, imagerie par résonance magnétique, scintigraphie au glucose marqué) n’a fait la preuve de son efficacité quant à la surveillance du risque carcinologique. Néanmoins, la tomographie par émission de positrons (TEP-scan), est présentée par quelques études comme un examen prometteur dans la détection précoce des cholangiocarcinomes intra-hépatiques développés sur cholangite sclérosante primitive.

Les maladies congénitales des voies biliaires

On regroupe ici la maladie et le syndrome de Caroli, la fibrose hépatique congénitale, les anomalies de la jonction bilio-pancréatique, les dilatations kystiques du cholédoque et la lithiase intrahépatique. • La maladie et le syndrome de Caroli Les lésions de la maladie de Caroli correspondent à des dilatations des voies biliaires intra hépatiques communiquant toujours avec les voies biliaires. Elles peuvent être localisées ou diffuses. Deux formes ont été décrites : -la forme pure: la maladie de Caroli -la forme associée à une fibrose hépatique congénitale: le syndrome de Caroli Cette pathologie atteint les hommes et les femmes de façon , et 80% des malades présentent les premiers symptômes avant l’âge de 30 ans. L’incidence des carcinomes biliaires chez les patients porteurs d’une maladie de Caroli est comprise entre 2,5 et 16% selon les séries [135]. L’apparition d’un cholangiocarcinome serait favorisée par la stase biliaire et un reflux de suc 24 pancréatique entraînant une inflammation locale chronique de l’épithélium biliaire favorisant la dégénérescence cellulaire. • La fibrose hépatique congénitale Elle est définie par une fibrose portale et péri portale inhomogène et d’intensité variable, dont la principale conséquence est une hypertension portale. Sa prévalence est d’environ 1 pour 100 000 naissances, sa transmission est autosomique récessive. Rarement, des cholangiocarcinomes ont été observés chez ces patients. • Les anomalies de la jonction bilio-pancréatique et les dilatations kystiques du cholédoque Les anomalies de la jonction bilio-pancréatique sont le plus souvent dues à une anomalie de fusion entre les canaux biliaire et pancréatique. On peut schématiquement définir deux principales conséquences des anomalies de la jonction bilio-pancréatique : – elles favorisent la formation de dilatations kystiques congénitales du cholédoque, – elles jouent un rôle important dans la survenue de cancers dans les zones de stase biliaire (cancer de la vésicule et cancer des segments dilatés). En cas d’association à une dilatation kystique du cholédoque l’incidence de cancer des voies biliaires est environ de 16% Elle augmente avec l’âge: 0,7% avant 10 ans, 14% après 20 ans et près de 50% après 50 ans. Le risque de cancer est lié à la durée d’évolution de la maladie, avec une incidence de 15% après 20 ans et une incidence globale de 28% en cas de kystes non traités [70, 18]. Le traitement de choix est l’exérèse qui prévient la dégénérescence de la paroi kystique et des voies biliaires. 25 • La lithiase intrahépatique Elle est définie par la présence de calculs au-dessus de la convergence biliaire. Elle est rare dans les pays occidentaux, mais fréquente en Asie [106]. En général, la maladie est liée à des anomalies préexistantes des voies biliaires ou à des infections. Dans le sud-est asiatique, la principale cause est la parasitose des voies biliaires intrahépatiques. Dans certaines régions de la Chine, 20% des malades porteurs de calculs biliaires ont des calculs intra-hépatiques. En Occident, les causes sont plus variées : • anomalies congénitales des voies biliaires, le plus souvent des maladies kystiques des voies biliaires dont la forme la plus connue est la maladie de Caroli, • cholangites sclérosantes primitives et secondaires • sténoses traumatiques et en particulier postopératoires avec souvent une cholangite sclérosante sus-jacente • calculs ayant migré à partir de la vésicule et bloqués dans les voies biliaires intra hépatiques. La carcinogénèse serait favorisée par la stase biliaire et l’infection [20]. La lithiase intra hépatique est le point de départ de phénomènes inflammatoires locaux qui vont entraîner une dysplasie muqueuse à l’origine d’une dégénérescence carcinomateuse. 3.3.3 Les infections parasitaires De nombreuses études suggèrent une corrélation entre une infection par la douve du foie et la survenue d’un cholangiocarcinome, en particulier avec Opisthorchis viverrini, endémique en Thaïlande, au Cambodge et au Vietnam. 26 Dans ces régions, en 1988, l’incidence du cholangiocarcinome était évaluée à 89,2 pour 100 000 habitants chez les hommes et 35,5 pour 100 000 habitants chez les femmes, incidence la plus importante dans le monde. La survenue d’un cholangiocarcinome serait corrélée à la sévérité de l’infestation. Le parasite reste et s’accumule progressivement dans les voies biliaires pendant plusieurs années, entraînant une inflammation chronique de celles-ci.