CONTROLE CHIMIQUE ET BACTERIOLOGIQUE DE LA QUININE DIHYDROCHLORHYDRATE APRES OUVERTURE DE L’AMPOULE
RAPPEL PHARMACOLOGIQUE SUR LA QUININE INJECTABLE
Généralités sur la quinine
La quinine est un alcaloïde quinoléique extrait de l’écorce de Cinchona, C. pubescens, C. succirubra et C. officinalis (Rubiacées). C’est un dérivé de l’acide aminé L-Tryptophane, doué d’une grande activité biologique même à faible dose (6).Pelletier et Caventou, deux pharmaciens français sont les premiers qui ont séparé les alcaloïdes cinchonine et quinine dans la poudre d’écorce de « L’arbre à fièvre » pendant la guerre franco-allemande (7). L’usage de ces deux alcaloïdes sur le plan thérapeutique a été commencé en seconde moitié du XIXe siècle dont la souche la plus sensible est le Plasmodium malariae (7).
Structures chimiques
A B Figure 1: Structures chimiques : de quinine base (A) et de dihydrochlorhydrate de quinine (B) Le matériel utilisé pour cette étude est une solution de dihydrochlorhydrate de quinine ayant comme formule chimique brute C20H26Cl2N2O2 et une masse molaire de 397,34.
Mécanisme d’action
La quinine est un schizonticide intra-érythrocytaire à effet rapide (8). Elle est active sur les trophozoitesendoérythrocytaires des diverses plasmodies (8). La quinine a la même action que les 4-aminoquinoléines en inhibant l’hème polymérase. Ce qui inhibe la polymérisation de l’hème en hémozoïne. Grâce à sa propriété base faible, elle peut s’accumuler dans la vacuole digestive du Plasmodium et elle y inhibe l’enzyme hème polymérase permettant ainsi à l’accumulation de l’hémine (produit cytotoxique de la dégradation de l’hémoglobine dans la vacuole alimentaire, qui est normalement transformée en pigment malarique inoffensif et utilisable par le parasite grâce à cette enzyme) (9).Elle diminue aussi la fixation active de l’oxygène par le Plasmodium. Ce qui empêche l’incorporation du phosphore dans l’ADN (10).
Indications
Ses indications principales sont liées à son activité schizonticide intra-érythrocytaire. – Elle est utilisée dans le traitement, en deuxième intention après l’ACT (ArtemisininbasedCombinationTherapy), d’accès palustre simple ou résistant aux amino-4- quinoléines. – Elle trouve aussi son intérêt thérapeutique dans le traitement du paludisme à P. malariaechloroquino-résistant. Dans ce cas, elle doit être associée avec d’autres agents antipaludiques (8, 10). – Elle constitue le traitement préférentiel de l’accès palustre grave à P.falciparum et de l’accès pernicieux (8).
Données pharmacocinétiques
Elle présente une bonne absorption digestive (11). Le pic plasmatique est atteint en 1-3 heures après une prise orale avec une concentration maximale (Cmax) de l’ordre de 2 à4µg/ml.En injection intraveineuse, l’obtention de Cmax est rapide en 5 min. A la dose de 5mg/kg, la Cmax moyenne est de l’ordre de 5µg/ml (8, 11, 12). 5 – La liaison avec les protéines plasmatiques varie de 69% à 92% chez le sujet sain (11) et 78% à 95% chez le sujet impaludé (10, 12).La quinine non liée est environ 15% et qui est responsable de son effet thérapeutique mais aussi de la toxicité de cette molécule (12). – Son volume de distribution varie en fonction du degré d’impaludation. Il est de l’ordre de 0,9 L/kg chez les enfants impaludés et de 2,5 à 7,1 L/kg chez les adultes (10). La molécule se distribue dans tous les fluides corporels (10). Elle peut traverser la barrière placentaire (10). On la trouve également en faible quantité dans le liquide céphalo-rachidien avec une concentration de 2-7% à celle dans le plasma (8, 10, 12) et dans le lait maternel (10). – La quinine est métabolisée par le cytochrome CYP3A4 hépatique en hydroxyquinine, son métabolite majoritaire qui est moins actif que la quinine (8, 9). – Sa demi-vie d’élimination varie considérablement chez les sujets impaludés. Cette variation est probablement due à une forte accumulation dans les hématies parasitées. Elle est de 3 heures chez les enfants sains mais peut atteindre 12 heures chez les impaludés (10). Elle est par contre plus longue chez les adultes où elle est de 10 à 13 heures chez les sujets sains et peut aller jusqu’à 18 heures chez les impaludés (8, 10, 11). – L’élimination biliaire est très importante pour la forme non transformée (80%) (11). L’élimination urinaire concerne uniquement 20% de la forme inchangée (8, 12).
Contre-indications de la quinine
Les contre-indications de la quinine peuvent être groupées en deux, les contreindications absolues et celles relatives. – Les antécédents d’hypersensibilité à l’un des composants ou de la fièvre bilieuse hémoglobinurique (9), la myasthénie, la maladie cœliaque, la porphyrie hépatique, l’intolérance au gluten, autres traitements en cours comme l’astémizole ou la méfloquine constituent des contre-indications absolues à l’utilisation de la quinine (11). 6 – Tandis que, l’altération de la conduction cardiaque caractérisée par l’hyperexcitabilité ventriculaire ou par des troubles de la conduction intra-ventriculaire (8), la fibrillation artérielle, et aussi chez les patients présentant une arythmie cardiaque ou un allongement de l’espace QT (10), l’insuffisance hépatique et l’insuffisance rénale nécessitent une précaution particulière. Dans ces cas, la contre-indication n’est que relative. Si l’utilisation de la quinine est indispensable, une adaptation posologique doit être préconisée.
Précautions d’emploi
La quinine induit une élévation de la sécrétion d’insuline par le pancréas. Il faut surveiller la glycémie pendant le traitement ; et si besoin, la corriger par une perfusion de SGI (à 10% ou 30%) (8, 11). – Une hémolyse importante peut être survenue au cours du traitement, il faut arrêter la prise de quinine s’il y a apparition d’une fièvre bilieuse hémoglobinurique(FBH) (8, 11). – Pour les solutions injectables, on doit surveiller la pression artérielle et la fréquence cardiaque durant l’injection et ralentir la perfusion en cas d’arythmie (8, 11). – En Afrique, la quinine en monothérapie ne connait pas encore de résistance pharmacologique. Son association avec les antibiotiques (tétracycline, doxycycline, clindamycine,…) n’est pas encore conseillée (8).
Effets indésirables de la quinine
La quinine est un médicament à marge thérapeutique étroite, c’est-à-dire que son efficacité optimale est étroitement située entre le seuil de l’échec thérapeutique et le seuil toxique. Ces effets toxiques apparaissent à partir d’une concentration plasmatique supérieure à 7µg/ml (9). Les effets indésirables liés à la quinine peuvent être groupés en deux catégories en fonction de leur fréquence d’apparition. 7 Les effets indésirables les plus fréquents sont : l’hypoglycémie secondaire à son effet insulino-sécréteur (13) des troubles cardio-vasculaires : arythmie, allongement de l’espace QT. Ces effets sont dus à son énantiomère quinidine (la quinine est un stéréo-isomère de la quinidine qui est active sur le cœur) (14) des réactions d’hypersensibilité : manifestation allergique cutanée (prurit, urticaire), photosensibilisation, éruptions cutanées généralisées, érythème, ces manifestations sont dues à la propriété de la quinine photosensibilisante (8). Des réactions anaphylactiques (fièvre, choc anaphylactique, dyspnée, bronchospasme, et angio-œdème) peuvent survenir en cas d’utilisation des quinoformes contenant de sulfite (hypersensibilité aux sulfites) (11). des troubles du système nerveux central à type de cinchonisme de degré variable. Les formes modérées sont caractérisées par l’acouphène, céphalée, trouble de la vision, nausée et baisse de l’acuité auditive tandis que les formes sévères peuvent entraîner de vertige, douleur abdominale, diarrhée et vomissement (8). La convulsion est probable dans ces formes sévères (8). Dans ces cas, il faut diminuer la dose de la quinine à administrer ou même arrêter le traitement (rare) (8). Les effets indésirables suivants sont rares et exceptionnels : • Hématologique : anémie, agranulocytose, thrombocytopénie, pancytopénie, hémolyse, hypoprothrombinémie • Trouble hépatobiliaire : hépatite, modification des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT) • Troubles visuels : scotome, trouble de la couleur de la vision, kératite, uvéite, vision floue • Troubles gastro-intestinaux (très rares) : diarrhée et douleurs abdominales dues à la présence de polyéthylène glycol, c’est un effet excipient .
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