Essais cliniques de recherche de dose en
oncologie

Etude appliquée sur les données de trois essais 

Objectif A l’issue de cette étude de simulation qui a permis d’évaluer les caractéristiques opératoires du modèle POMM dans des scénarios réalistes d’essais de phase I, nous avons souhaité illustrer notre approche par une analyse en parallèle de trois essais publiés (Schoffski, Riggert et al. 2004; Geoerger, Hargrave et al. 2011; Floquet, Doussau et al. 2014). L’essai erlotinib + radiothérapie sur les gliomes cérébraux en onco-pédiatrie conduit par la MRC a été déjà présenté dans la partie 2. Le second essai, l’essai aviscumine dans les tumeurs solides (Schoffski, Riggert et al. 2004), également conduit selon un design MRC, a fait l’objet de l’application de la publication de l’étude de simulation (§3.3.4). L’essai Cacy, est un essai de recherche de dose de la combinaison de la doxorubicine liposomale pégylée avec le cyclophosphamide, dans les rechutes précoces des cancers de l’ovaire, du péritoine et de la trompe (Floquet, Doussau et al. 2014), mené selon un schéma « 3+3 ». Cette étude appliquée avait pour objectif d’illustrer de manière pragmatique les informations apportées par le POMM au travers de l’estimation de la probabilité de toxicité modérée ou grave et la probabilité de toxicité grave, par cycle de traitement, pour chaque dose. Nous avons également confronté les informations obtenues aux estimations apportées par une analyse par le modèle utilisé dans l’approche TITE-CRM, présentée au paragraphe §1.4.4.1. Ces essais représentaient deux situations cliniques distinctes : un essai avec peu de cycles répétés par patient, deux essais avec de nombreux cycles par patient. 

Méthodes L’analyse par le POMM a été explicitée au paragraphe

Les hypothèses de ce modèle sont : hypothèse de proportionnalité des cotes pour la dose et le temps, données manquantes au hasard (MAR). Puisque nous avons intégré le temps et la dose comme variables quantitatives dans le modèle, l’hypothèse de log-linéarité de l’effet de la dose et du temps s’applique également. Dans les estimations par le modèle de l’approche TITE-CRM, les probabilités estimées par un modèle logistique pondéré selon la durée d’observation (jusqu’à six cycles) peuvent être considérées comme une estimation de la probabilité de présenter au moins une toxicité grave, par patient, sur la durée de traitement administré. Les hypothèses de ce modèle sont un risque  constant d’événement au cours du temps, et que la censure soit non informative. Puisque nous avons intégré la dose comme variable quantitative, l’hypothèse de log-linéarité de l’effet de la dose s’applique également. Nous ferons référence à l’utilisation du modèle de cette approche par « approche TITE ». Dans ce travail nous avons calculé la probabilité marginale (par intégration de la distribution des effets aléatoires), et l’intervalle de confiance des probabilités prédites, afin de disposer d’une mesure de précision utile pour les conclusions de l’analyse rétrospective des essais. Pour fournir l’intervalle de confiance des probabilités afin d’affiner l’estimation du profil de toxicité de la dose recommandée dans les différents essais, par le modèle POMM ou par l’approche TITE, nous avons utilisé la Delta Méthode. Cette méthode permet de prendre en compte la covariance entre les paramètres dans l’estimation de la variabilité de la combinaison linéaire des paramètres, ψ -1. Nous avons supposé la combinaison linéaire des paramètres estimés suivait une distribution Normale. Le gain de précision par rapport à la CRML peut être estimé par la différence de largeur de l’intervalle de confiance entre le POMM et la CRML, rapportée à la largeur de l’intervalle de confiance estimé par la CRML. 

Principaux résultats

Les essais avaient inclus respectivement 20, 41 et 21 patients. Les 6 premiers cycles de traitement ont été pris en compte, c’est à dire respectivement 94, 96 et 72 cycles. Le résultat majeur de cette étude a été la découverte d’une augmentation du risque de toxicité au cours du temps dans l’essai de recherche de dose de la combinaison doxorubicine-cyclophosphamide. Ainsi la probabilité de toxicité grave à la dose qui a été recommandée, augmentait de 27,1 % (IC 95 % = 3,8 % – 56,3 %) au premier cycle à 59,2 % (IC 95 % = 25,6 % – 86,7 %) au sixième cycle. L’estimation de la probabilité de toxicité au cours des 6 cycles, par l’approche dérivée de la TITE, était estimée à 78,3 % (IC 95 % = 41,4 % – 94,8 %) pour la dose qui a été recommandée dans l’essai de combinaison. Bien entendu, cette approche est d’autant plus intéressante lorsque la majorité des patients reçoit un traitement prolongé, ce qui n’était pas le cas dans un des essais (aviscumine). Dans ces trois essais, l’hypothèse de proportionnalité des cotes n’était pas rejetée, mais le test est néanmoins probablement peu puissant sur cette taille d‘échantillon. – 123 – Les approches illustrées permettaient d’évaluer deux mesures complémentaires du poids global des toxicités au cours du traitement : un poids des toxicités pour chaque cycle et un poids des toxicités par patient. 3.4.4 Valorisation Les résultats du modèle POMM ont été présentés au congrès de la société européenne d’oncologie médicale (ESMO/ECCO, Annexe 5). Cette approche a été intégrée à un chapitre de livre .