Implication de l’Insulin-like Growth Factor (IGF-I),
secrété par le microenvironnement tumoral
LE MICROENVIRONNEMENT TUMORAL
Rôle du microenvironnement dans la progression tumorale
L’étude du microenvironnement tumoral joue un rôle primordial pour la compréhension du développement des tumeurs et, par conséquent, pour les approches thérapeutiques à mettre en œuvre. Cependant, les différents types cellulaires du microenvironnement entrent en réactions avec une matrice extracellulaire (MEC), jouant un rôle primordial dans la progression tumorale ainsi que la métastase. En 1889, le concept du « seed and soil » (de la graine et du sol) a été fondé par Stephen Paget, basé sur une étude selon laquelle les métastases ne se faisaient pas de façon aléatoire mais plutôt répondaient àune adéquation entre les cellules tumorales (seed) et l’environnement (soil) pour engendrer une métastase (Paget, 1889). Pendant de nombreuses années, le concept de Paget a été ignoré par les chercheurs, qui se sont concentrés de façon plus importante sur la génétique des tumeurs. Récemment, un groupe d’oncologues a revu l’idée de Paget et a prêté attention aux interactions entre les cellules tumorales, les cellules stromales et la matrice extracellulaire. (Merlo et al,. 2006).Par ailleurs, une étude récente montre que la majorité des décès liés au cancer sont le résultat de la résistance des métastases aux traitements conventionnels ou des thérapies utilisés avec succès dans le traitement des cancers primitifs (Ribatti et al., 2006). Les changements que subit la cellule tumorale, induits par le microenvironnement, pourraient expliquer le phénomène de chimiorésistance. Lors de l’évolution des cellules tumorales, l’environnement est crucial pour leur survie, leur croissance et leur progression. A ce titre le microenvironnement tumoral est devenu une cible privilégiée pour étudier de nouvelles approches pour le traitement des cancers. Il devient alors important d’en étudier les différents éléments et leurs implications dans la survie et le développement de la tumeur.
Composition du microenvironnement tumoral
Il est désormais largement admis qu’il existe une forte liaison entre la progression de la tumeur vers un phénotype malin, d’une part, et les interactions écologiques entre les cellules tumorales et les différents composants de leur microenvironnement, d’autre part. Ces derniers peuvent jouer un rôle stimulant ou inhibiteur dans la progression tumorale, en régulant l’expression des gènes dans les cellules tumorales et les cellules stromales. Plusieurs termes tels que : environnement, microenvironnement ou stroma seront utilisés de la même manière dans ce mémoire pour décrire l’entourage de la cellule tumorale. Ce microenvironnement est principalement composé d’éléments acellulaires de la matrice extracellulaire et d’une partie cellulaire, représentée par des fibroblastes, des cellules inflammatoires, des cellules stromales et des cellules composant les vaisseaux sanguins (les cellules endothéliales) (Figure 1). Tous ces composants interagissent entre eux via les facteurs de croissance, les cytokines et les molécules d’adhésion. Les interactions dynamiques entre les cellules épithéliales et stromales jouent un rôle essentiel dans les différents processus du développement du cancer, tels que l’adhésion, la prolifération, la différentiation et la migration cellulaire.
Les différentes cellules du microenvironnement tumoral
Les cellules du système inflammatoire
Le processus de l’inflammation, associé au développement de la tumeur, est une question centrale pour la biologie de la tumeur et de l’immunologie. Au sein de l’infiltrat péri-tumoral et du stroma, l’accumulation d’une variété de cellules du système immunitaire et cellules inflammatoires a été observée : lymphocytes T (CD4 et CD8), macrophages, cellules dendritiques, neutrophiles, et monocytes (Balkawill et Mantovani, 2001). Ces cellules peuvent avoir une action pro- ou antitumoral. Parallèlement, le mécanisme de surveillance immunitaire sert à reconnaitre et à éliminer des cellules tumorales. En effet, des défauts dans la surveillance immunitaire provoquent la progression tumorale. L’infiltration tumorale nécessite deux facteurs importants, l’inflammation et la sécrétion des chimiokines solubles par les cellules tumorale et les cellules stromales (Green et al., 2009 ; Wang et al., 2006). En effet, au cours des premiers stades de cancérogenèse, ces chimiokines vont stimuler l’infiltration des cellules du système immunitaire dans le microenvironnement tumoral. Elles vont ainsi promouvoir un effet anti-tumoral via l’élimination des cellules néoplasique par les macrophages. Cependant, les cellules tumorales détournent à leur profit l’action des cellules immunitaires au cours du développement tumoral, via la sécrétion des chimiokines. Ces dernières stimulent alors les cellules immunitaires pour favoriser le processus d’angiogenèse, ce qui améliore la survie et la croissance des cellules tumorales (Raman et al., 2007). a. Les macrophages associés à la tumeur Les Macrophages Associés à la Tumeur (TAM) s sont dérivés des monocytes sanguins. Ces macrophages sont recrutés et dirigés par des chimiokines, des facteurs de croissance et des facteurs angiogéniques, secrétés par les cellules tumorales, tels que colony-stimulating factor-1 (CSF-1), facteur de croissance vasculaire endothéliale (VEGF), et angiopoiétine-2 (Lewis et Pollard, 2006 ; Sica et Bronte, 2007). Ces facteurs sont importants dans le recrutement et l’impulsion directionnelle des monocytes du sang circulant, ceux-ci devront être rapidement intégrés au sein du microenvironnement tumoral. Au sein du microenvironnement tumoral, les monocytes recrutés se différencient en TAMs, qui rentrent alors en symbiose avec les cellules 18 tumorales. Selon les cytokines présentes dans la tumeur, les monocytes deviennent soit des macrophages M1, soit des macrophages M2 dont l’action est opposée (Figure 2). En effet, les macrophages M1, activés en réponse à l’interféron Ȗ (IFN Ȗ) ou à des composants bactériens, tels que les lipopolysaccharides, produisent un taux élevé d’IL-1β, d’IL-βγ et d’oxyde nitrique (NO). Ce phénomène permet de développer une capacité importante à présenter l’antigène. Ces macrophages ont essentiellement une activité dans la défense antibactérienne et la suppression de tumeur. En revanche, les macrophages Mβ sont activés sous l’effet des signaux tel que IL-4, IL-13, IL-10 et M-CSF, et ont une activité dans la progression des tumeurs. Ces macrophages produisent un niveau élevé d’IL-10 et un faible niveau d’IL-12, ce qui provoque une faible capacité à présenter l’antigène. Les macrophages Mβ favoriseraient ainsi la progression tumorale en s’impliquant dans l’angiogenèse (Coussens et Werb, β00β) et dans le remodelage de la matrice extracellulaire, puisqu’ils produisent également des métalloprotéases (MMP-2 et MMP-9). Ils ont également un rôle dans la différentiation des cellules T régulatrices (Treg) en se liant à la membrane de ces cellules par l’intermédiaire d’un médiateur immunosuppresseur, le TGF-ȕ1, exprimé sur leur surface. Cela entraine la suppression des cellules T anti-tumorales et des autres cellules inflammatoires, telles que les monocytes (Savage et al., 2008). Une étude a mis en évidence des signatures moléculaires caractéristiques des macrophages, associées à un mauvais pronostic du cancer du sein, comme CD68 (Paik et al., 2004). Une haute densité de TAM dans la tumeur est maintenant reconnue comme un mauvais pronostic dans divers type de cancer. De plus, des études réalisées sur des modèles animaux ont confirmé l’intérêt thérapeutique important de cibler la tumeur, via les macrophages, (Valable et al., 2006 ; Choi et al., 2007).
Introduction |
