Les données de toxicologie développementale et reproductive

L’utilisation des animaux pour étudier la pharmacologie et la toxicologie remonte au 19e siècle. Initialement élaborée pour prévenir la toxicité aigüe et ainsi classer les produits chimiques, elle est à ce jour un prérequis dans divers domaines scientifiques malgré la tendance à promouvoir des méthodes alternatives prédictives (Knudsen et al., 2019). Les expérimentations animales contribuent grandement à la compréhension des mécanismes des maladies et des comportements des toxiques au sein d’un organisme vivant (van der Worp et al., 2010). Considérer un organisme dans son entier pour étudier la toxicocinétique d’un ou plusieurs composés en mélange permet de déterminer les mécanismes d’action mis en jeu dans les processus toxiques et d’appréhender la dynamique des paramètres physiologiques impactés par le comportement d’un composé (Alzualde et al., 2018; Martinez et al., 2018; Zoupa et al., 2020). Les données animales peuvent être extrapolées pour déterminer la pharmacocinétique chez l’Homme. Par exemple, au cours des essais précliniques d’un médicament, les tests toxicologiques sont principalement effectués sur des rongeurs, des lapins, des chiens, des primates non humains et des cochons. Des échantillons sanguins sont ensuite analysés à différents temps pour déterminer les paramètres pharmacocinétiques du composé, relatifs à l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion (Parasuraman, 2011). Cependant, depuis quelques dizaines d’années, l’expérimentation animale connait un réel tournant éthique. En 1959, William Russell et Rex Burch, deux scientifiques anglais, ont posé dans le livre « The Principles of Humane Experimental Technique » le principe des 3R (Replacement, Reduction, Refinement) visant à substituer, réduire et améliorer les expérimentations animales (Kirk, 2018). Depuis, de nombreuses réglementations et initiatives internationales ont émergé pour encadrer et éviter les dérives abusives, mais surtout pour proposer des alternatives à l’utilisation des animaux. L’OCDE a élaboré des lignes directrices et incite les scientifiques à développer des outils innovants comme des Approches Intégrées pour Tester et Evaluer (IATA) les composés chimiques (Casati, 2018; Knudsen et al., 2019). En 2007, le règlement européen « REACH », concernant l’enregistrement, l’évaluation, l’autorisation et la restriction des produits chimiques, a été adopté pour protéger harmonieusement la santé humaine et l’environnement des risques liés à leur exposition. Deux articles font en particulier référence aux expérimentations animales en stipulant leur utilisation en dernier recours et promouvant les méthodes alternatives (Sobanska et al., 2018; Taylor, 2018).

Les limites des données in vivo pour l’extrapolation à l’Homme

Même si les expérimentations animales restent un atout majeur dont certains domaines scientifiques peuvent difficilement se passer, des précautions doivent être prises pour émettre des hypothèses ou affirmations quant aux résultats obtenus avec des tests de toxicité animale. En évaluation des risques, il ne fait aucun doute que la meilleure espèce pour étudier la toxicité humaine est l’Homme (Erhirhie et al., 2018). Malgré l’importante avancée des techniques et outils d’analyse, l’extrapolation exacte des données animales à l’Homme ne peut être garantie en raison des variations inter-espèces anatomiques, physiologiques et biochimiques. Certaines études montrent notamment une faible reproductibilité et comparabilité des processus toxiques entre les animaux et l’Homme (Van Norman, 2019). vivants aux xénobiotiques et aux facteurs de stress environnementaux (Crean et al., 2015). De plus, l’évolution des règlementations sur le bien-être des animaux utilisés à des fins scientifiques a accéléré leur développement. Un test réalisé in vitro est réalisé dans un environnement contrôlé, tel qu’une éprouvette ou une boîte de Pétri, hors d’un organisme vivant et implique communément des cellules isolées, des tissus ou des organes animaux ou humains. Les tests conventionnels de toxicité impliquant l’utilisation d’un grand nombre d’animaux sont progressivement remplacés ou complétés par des méthodes alternatives in vitro (Bellwon et al., 2015; European Chemicals Agency, 2016).

 Les méthodes in vitro permettent d’étudier l’implication des processus biologiques fondamentaux et sont donc utiles pour aider à élucider les mécanismes de toxicité d’un composé (Bennet et al., 2017; Fry et al., 2019). Elles présentent plusieurs avantages car elles impliquent de petites configurations expérimentales requérant peu de substance d’essai, offrent un nombre élevé de répétitions et sont peu onéreuses à l’unité. De plus, comparés aux modèles in vivo identifiant les mécanismes toxiques, les systèmes in vitro sophistiqués permettent de s’affranchir des effets spécifiques aux espèces, par l’utilisation de lignées cellulaires humaines. Des modèles cellulaires pour pratiquement tous les tissus ou espèces d’animaux de laboratoire sont disponibles mais l’utilisation de lignées cellulaires humaines reste préférée en évaluation des risques humains car elles sont plus susceptibles de prédire les effet éventuels. L’innovation dans les méthodes in vitro vise à améliorer les techniques de co-culture, les systèmes de culture organoïdes, la miniaturisation des systèmes physiologiques, etc. (Erhirhie et al., 2018; McMullen et al., 2018; Rahmani et al., 2019; Rhomberg, 2010; Watson et al., 2017).