La dopamine et ses récepteurs

La dopamine est un neurotransmetteur de faible poids moléculaire appartenant à la famille des catécholamines avec la noradrénaline et J’ adrénaline. On la regroupe également parmi les monoammes avec la sérotonine et la noradrénaline. Elle est synthétisée par les neurones dopaminergiques localisés principalement au niveau du mésencéphale, plus particulièrement au niveau de la SNc et de l’aire tegmentale ventrale (VT A). Les neurones dopaminergiques de la SNc se projettent au niveau du striatum dorsal et forment la voie nigrostriée, impliquée dans la motricité. Par conséquent, une destruction de ces neurones dopaminergiques, comme c’est le cas dans la MP, induira des troubles du mouvement. Les neurones dopaminergiques du VT A forment, quant à eux, deux voies : la voie mésolimbique et mésocorticale. La voie mésolimbique est formée des neurones dopaminergiques du VTA qui se projettent sur des structures du système limbique comme le striatum ventral, l’amygdale et le cortex cingulaire. Cette voie joue un rôle important pour la motivation et les comportements associés à la récompense telle que la dépendance aux drogues (Corbit et al. 2007). La voie mésocorticale est formée des neurones dopaminergiques du VT A se projetant au niveau du cortex préfrontal. Cette voie joue un rôle dans les processus cognitifs tels que la mémoire de travail (Blumenfeld 2010). La dopamine est synthétisée à partir de la tyrosine, un acide aminé essentiel. La tyrosine est transformée en L-dihydroxyphénylalanine (L-DOPA) par la tyrosine hydroxylase (TH), qui représente l’enzyme limitante de la synthèse de dopamine. La LDOPA est ensuite décarboxylée en dopamine par la DOPA-décarboxylase.

La dopamine sera alors emmagasinée dans des vésicules de stockage par les transporteurs vésiculaires des monoamines de type 2 (VMA T2). Cet emmagasinage prévient la dégradation de la dopamine par les monoamines oxydases (MAO) intraneuronales et permet aussi de contrôler sa concentration. Théoriquement, la dopamine est libérée en continu dans la fente synaptique par la décharge tonique des neurones dopaminergiques. Elle peut aussi être relâchée de manière transitoire, dite phasique, à la suite de la décharge en bouffée des neurones dopaminergiques (Grace 1995; Goto et al. 2007). Ce type de libération joue un rôle important dans les comportements associés à la récompense (Grace 1995; Schultz 2010). Une fois dans la fente synaptique, la dopamine activera les récepteurs dopaminergiques présents sur les neurones postsynaptiques du striatum pour moduler la transmission synaptique. Après avoir exercé son action, la dopamine sera soit recapturée par les neurones dopaminergiques par l’action du transporteur à la dopamine (DA T), soit dégradée en acide homovanillique et en acide dihydroxyphénylacétique par l’action de la catéchol-O-méthyltransférase et des MAO (Figure 1.4, p.17) (Landry and Gies 2009). Au niveau biochimique, TH et DAT sont deux excellents marqueurs moléculaires de l’ intégrité des terminaisons dopaminergiques et de la relâche du neurotransmetteur, utilisés entre autres, dans les modèles animaux de la MP .

Les modèles animaux de la MP

Les modèles allimaux ont pour but de reproduire les changements neuropathologiques et comportementaux de la MP. Ils sont généralement basés sur l’administration de toxines qui induisent la destruction des neurones dopaminergiques. Parmi les toxines les plus couramment utilisées, on retrouve le l-méthyl-4-phényl-l ,2,3 ,6- tétrahudropyridine (MPTP) et la 6-hydroxydopamine (6-0HDA). Il existe également des modèles animaux induits par les pesticides et des modèles génétiques de la MP. Étant donné que les travaux de recherche présentés dans cet ouvrage ont été effectués chez la souris MPTP, seulement ce modèle expérimental sera introduit. La molécule MPTP fut découverte vers le début des années 1980 lorsque produite par inadvertance durant la synthèse d’un analogue du narcotique mépéridine, le I-méthyl- 4-phényl-4-propionoxypipéridine, que les toxicomanes préparaient illicitement et s’injectaient (Przedborski 2017). À la suite du développement d’un éventail de symptômes moteurs, la dégénérescence des neurones de la SNc induite par l’administration du MPTP fut confirmée par les études post-mortem (Davis et al. 1979; Langston et al. 1999). Chez le singe et la souris, la toxine reproduit les changements neuropathologiques associés au développement de la maladie, soit la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la SNc, des terminaisons postsynaptiques de ces mêmes neurones au striatum, l’apparition de symptômes moteurs et la présence de neuroinflammation (Blesa and Przedborski 2014).

Chez la souris, il est possible d’ utiliser plusieurs régimes d’ administration du MPTP pour induire différents degrés de destruction des neurones, entre autres, le régime aigu, sub-chronique et chronique (Meredith et al. 2008; Meredith et al. 2008). Chacun de ses protocoles influence l’immunoréactivité des neurones de la SNc. Cependant, cette perte n’est pas nécessairement associée à la mort des neurones en soi étant donné que l’administration du MPTP module à la baisse les niveaux d’expression génique de TH, le marqueur moléculaire des neurones dopaminergiques. Il est aussi à mentionner que la souche, le sexe, l’âge et le poids de l’animal influencent la sensibilité au MPTP et la reproductivité de la lésion (Blum et al. 2001; Jakowec and Petzinger 2004; Bove et al. 2005; Jackson-Lewis and Przedborski 2007; Antzoulatos et al. 2010; Blandini and Armentero 2012; Blesa et al. 2012). Le MPTP n’est pas toxique en soi, toutefois, à la suite de son injection systémique, celui-ci passe la barrière hémato-encéphalique où il est converti en sa forme toxique, le 1- méthyl-4-pyridinium (MPP+) par les MAO des astrocytes. Le MPP+ relâché dans l’espace extracellulaire est ensuite transporté à l’intérieur des neurones dopaminergiques par les DAT, confondant la structure chimique du MPP+ avec celle de la dopamine. Une fois à l’intérieur, le MPP+ se lie au transporteur monoamine et induit la mort des neurones par l’inhibition du complexe 1 de la chaine mitochondriale, ce qui provoque la production de stress oxydatif et d’espèces réactives d’oxygène, de neuroinflammation et inévitablement, la mort des neurones (Figure 1.6, p.23) (Tolwani et al. 1999; Przedborski et al. 2001; Jakowec and Petzinger 2004). Fait intéressant, le rat n’est pas affecté par la toxine en raison d’un fonctionnement différent de leur MAO au SNC (Sedelis et al. 2000).

La neuroinflammation

Terminaison dopaminergique Un éventail d’études épidémiologiques et post-mortem chez l’humain couplé aux résultats obtenus dans des modèles expérimentaux de la MP, comme chez la souris MPTP, indique clairement que la neuroinflammation est impliquée dans le processus neurodégénératif de cette maladie (Marchetti and Abbracchio 2005; McGeer and Mc Geer 2008; Meredith et al. 2008; Obeso et al. 2017; L’Episcopo et al. 2018). Les réactions inflammatoires au cerveau sont principalement médiées par les cellules du système immunitaire inné au SNC : les astrocytes et la microglie. Les cellules de la microglie sont immunocompétentes et phagocytaires. À leur état basal, elles exhibent une morphologie ramifiée et sont capables de constamment monitorer leur environnement (Whitton 2007). Lorsqu’activées, elles subissent de dramatiques changements de conformations et passent d’un phénotype quiescent (M2) à un phénotype dit nocif(Ml) (Streit 2002; PelTy and Teeling 2013). Ce changement est caractérisé, entre autres, par l’augmentation de l’expression d’une protéine spécifique à la microglie activée, soit l’ionizing calcium-binding adaptor molecule 1 (Iba-1). Cet état nocif leur permet de phagocyter et de produire des molécules pro-inflammatoires comme le facteur de nécrose tumorale (TNF-a) et espèces réactives d’oxygènes dans l’optique de se débarrasser des débris toxiques. Une réponse excessive des cellules microgliales est également à l’origine de l’infiltration des cellules du système immunitaire inné, incluant les lymphocytes T (Figure 1.7, p.25 ) (Yang et al. 2018). Quant aux astrocytes, la modulation de leur environnement est associée à l’expression et à la relâche d’une variété de facteurs neurotrophiques comme le brainderived neurotrophic factor (BDNF), médiateurs pro/anti-inflammatoires et molécules anti-oxydantes (Marchetti et al. 2013).

À la suite d’une lésion, ils se transforment en astrocytes actifs et sont capables d’exercer des fonctions neuroprotectrices ou neurotoxiques. Dans ce cas, les astrocytes activés sont caractérisés par l’augmentation de l’expression de certaines de leurs protéines structurales, soit le glial fibrillary acidic protein (GF AP) et produisent, entre autres, des chimiokines et des cytokines qui agissent comme médiateurs inflammatoires en coopération avec celles produites par la microglie (Marchetti and Abbracchio 2005). Les astrocytes assistent donc les cellules de la microglie dans l’exécution d’une réponse inflammatoire et sont également capables d’influencer l’état d’activation de ces dernières (Figure 1.7 p.25) (Liu et al. 2011; Norden et al. 2016; Yang et al. 2018). Cette activité est primordiale et bénéfique pour le développement neuronal et lorsqu’il y a présence de lésions. Toutefois, une réponse inflammatoire excessive peut causer des dommages tissulaires, avec pour résultante, un dysfonctionnement ou la mort des neurones (Perry and Teeling 2013). Dans un contexte parkinsonien, la microglie et les astrocytes activés sont proéminents dans les substances noires et striatums déjà atteints par la maladie. On peut donc y voir une robuste réaction inflammatoire. De plus, il faut savoir que les neurones dopaminergiques de la SNc sont reconnus comme étant plus vulnérables à ce micro-environnement inflammatoire (Whitton 2007; Tansey and Goldberg 2010; Taylor et al. 2013). Ils dégénèrent donc plus rapidement que les neurones des régions adjacentes (VTA), exacerbant les processus neurodégénératifs déjà enclenchés (Block and Hong 2007; Hirsch and Hunot 2009; Phani et al. 2012). Toutefois, la nature des événements responsable de l’activation des processus inflammatoires chez les patients parkinsoniens est toujours méconnue.