C’est une prolifération maligne sans blocage de maturation, touchant les cellules de la lignée lymphoïde (lymphocytes ou plasmocytes), qui peut être localisée au niveau de la moelle et du sang (Leucémie lymphoïde chronique), la moelle uniquement (Myélome Multiple) ou les organes lymphoïdes secondaires (lymphomes).

Les syndromes lymphoprolifératifs chroniques (SLC) représentent un groupe relativement hétérogène d’hémopathies malignes tant par la nature de la cellule maligne d’origine que par les stratégies thérapeutiques spécifiques ou leur pronostic très variable.

Ces syndromes ont été Longtemps classés selon leur aspect morphologique seul [3 ,4]. Cependant, le développement des techniques d’immunophénotypage et l’introduction de la cytogénétique et de la biologie moléculaire ont permis de les reclasser en introduisant certains sous-types dans ce vaste groupe d’hémopathies malignes.

La dernière classification de l’OMS 2008 des tumeurs hématopoïétiques et des tissus lymphoïdes et sa révision de 2016 [5,6] distinguent, parmi les hémopathies lymphoïdes matures, les hémopathies B et les hémopathies T ou NK. Nous n’envisagerons dans notre étude que les proliférations lymphoïdes B vu qu’elles sont de loin les plus fréquentes.

Elles regroupent un grand nombre d’entités, avec chacune ses caractéristiques cliniques, biologiques, histologiques, cytogénétiques ou moléculaires très spécifiques. Cette hétérogénéité s’associe parfois à une grande complexité, avec des zones de chevauchement cytologique et immunologique rendant le diagnostic définitif particulièrement difficile.

Le diagnostic est orienté par la clinique, les données de la numération formule sanguine et l’examen des frottis sanguins dans une première étape, qui sera complété éventuellement par l’immunophénotypage de cellules tumorales, et l’étude histopathologique qui est souvent indispensable au diagnostic de lymphome.

Les syndromes lymphoprolifératifs chroniques matures B regroupent un grand nombre d’hémopathies clonales avec des caractéristiques cliniques, biologiques, histologiques et génétiques variées, les plus fréquemment rencontrées chez les personnes âgées avec une incidence qui croit avec l’âge.

Les circonstances de découverte et les présentations cliniques, peuvent être schématisées comme suit :
• La constatation d’anomalies sur un hémogramme (hyperlymphocytose, lymphocytes atypiques au frottis), VS accélérée.
• Le diagnostic étiologique d’une adénopathie ou d’une splénomégalie.
• Le diagnostic étiologique des douleurs osseuses.
• La découverte fortuite d’une immunoglobuline monoclonale sérique ou urinaire.
• Etc…

Le diagnostic repose essentiellement sur l’aspect morphologique et la présence de marqueurs de membrane détectés en cryométrie en flux, cependant il existe des formes frontières ou atypiques nécessitant une caractérisation génétique complémentaire. La cytogénétique et la biologie moléculaire sont des techniques complémentaires pour l’aide au diagnostic dans ces cas.

Physiopathologie

Les lymphoproliférations clonales B sont plus fréquentes que les T. Cette différence serait due au non modification de l’ADN des lymphocytes T, après le passage dans le thymus. En effet, pour le lymphocyte B, I’ADN subit une série de mutations à chaque nouvelle stimulation antigénique. Ces mutations interviennent Iors de la phase de prolifération cellulaire intense. Par conséquent, les chances de « dérapage » de ces mécanismes physiologiques vers des mécanismes oncogéniques sont extrêmement grandes pour le lymphocyte B.

Rappel sur l’hématopoïèse

L’hématopoïèse est l’ensemble des mécanismes qui assurent le remplacement continu et régulé des différentes cellules sanguines. Il s’agit d’un système cellulaire complexe qui aboutit à ajuster très précisément la production cellulaire aux conditions de base et aux agressions extérieures à l’organisme (infections, hémorragies, etc.). Ce système cellulaire est un système hiérarchisé composé de trois compartiments : les cellules souches pluripotentes, les progéniteures et les cellules en cours de maturation terminale.

Rappel sur la lymphopoïèse B

– La cellule souche de la moelle osseuse donne naissance à un lymphocyte B mature qui a pour caractéristique la présence en surface du BCR (récepteur B), il peut se différencier grâce à un contact avec un antigène en :
• Plasmocyte.
• Lymphocyte B mémoire.
– C’est un phénomène qui dure toute la vie, diminue avec l’âge.
– La progression de la lymphopoïèse se fait du cortex vers la médullaire.

Etape intra-medullaire :

– Le lymphocyte pro-B :
• Cellule engagée dans la lignée B mais ne présentant pas de chaine lourde ni de chaine légère.
– La première cellule intermédiaire (précurseur) identifiée est le lymphocyte pré-B :
• Elle produit la chaine lourde (μ).
• N’exprime pas de chaine légère conventionnelle.
• La chaine lourde μ s’associe à deux protéines dont l’ensemble forme la pseudo chaine légère.
• La pseudo-chaine légère est composée de deux molécules : VpréB (séquence de type V) et λ5 (séquence de type C) qui s’associent de manière covalente.
• La chaine légère conventionnelle n’est constituée que d’une molécule.

Récepteur et lymphocyte pré-B

– La protéine VpréB est analogue à la composition des chaines légères conventionnelle mais comporte en plus une séquence originale non retrouvée sur ces dernières (en bleu sur schéma).
– La chaine λ5 comporte elle aussi une séquence originale (en bleu sur schéma).
– Ce sont ces deux portions originelles qui s’associent pour former cette protubérance.

– Deux molécules essentielles pour la production du récepteur pré-B :
• Btk (Bruton’s tyrosine kinase).
• BLNK (protéine adaptatrice).
• L’absence de Btk ou BLNK est à l’origine d’une agammaglobulinémie caractérisée par :
• Une alymphocytose B (absence totale de lymphocytes B).
• Un taux de γ-globuline < 1g/L

Le lymphocyte pré-B est un véritable point de contrôle essentiel pour la maturation en lymphocyte B.
– S’il y a un défaut quelconque dans sa maturation cela est à l’origine d’une leucémie.
– Le lymphocyte pré-B ne se différencie pas directement en lymphocyte B mature mais passe par un stade lymphocyte B immature :
• Il se caractérise par l’expression d’une IgM en surface.
• Associée à une BCR.
• Différence avec lymphocyte B mature : il subit une mort cellulaire par apoptose s’il y a stimulation de l’IgM en surface (rencontre avec antigène).

Diversité des immunoglobulines (diversités des spécificités anticorps)

– Il y a d’abord un réarrangement des gènes DJ puis des gènes VDJ.
• Tant que le réarrangement n’est pas productif, on est au stade pro-B.
• Dès que le réarrangement devient productif (capable de former une chaine lourdeμ), on est au stade pré-B.
– Le réarrangement génique permet de distinguer trois catégories dans les lymphocytes pro-B :
• Pro-LB en configuration germinale (sans réarrangement).
• Pro-LB intermédiaire (qui a initié un réarrangement VDJ).
• Pro-LB qui a finis le réarrangement VDJ mais sans être productif.
• Ces cellules expriment déjà dans le cytoplasme des immunoglobulines α et β et la pseudo-chaine légère.
– Le passage du stade pro-B au stade pré-B est possible par l’accomplissement du réarrangement des gènes VDJ (production de chaines lourdes μ).
– Les pré-B sont de deux types :

• Ceux de grandes tailles (se multiplient)
• Ceux de petites tailles (quand elles cessent de se multiplier) : réarrangement de JV. Dès qu’il y a production de chaines légères conventionnelles, ils deviennent des LB immatures.

Etapes antigènes-dépendantes

– Les étapes de cellules souches à pré-B se produisent sans la nécessité de présence d’antigènes : étapes antigène-indépendantes.
– Les autres étapes sont antigènes-dépendantes (de pré-B  LB mature).
– Le lymphocyte B immature :
• Dans la majorité des cas si l’IgM en surface est stimulé, il entre en apoptose.
• Mais s’il a le temps il essaye de survivre en réarrangeant les chaines légères. En changeant les chaines légères il changera la spécificité d’échange : ce ne sera plus un anticorps banal. Phénomène appelé Editing.
– Le lymphocyte B mature naïf (n’a jamais rencontré d’antigène) entre dans le sang et rencontre un follicule primaire. Le devenir de ce lymphocyte dépend de l’antigène qu’il va rencontrer :
• Si c’est un antigène T-indépendant (antigènes qui n’ont pas besoin du LT pour entrer en contact avec un LB) le il entre dans la zone marginale sans passer par le follicule primaire.
• Si c’est un antigène T-dépendant (protéine complexe qui a besoin du LT pour entrer en contact avec un LB) : il entre dans le follicule primaire, il s’y multiplie et change la morphologie du follicule. Les lymphocytes T sont refoulés en périphérie, le centre comprend :
• Zone sombre : division intense, puis passe dans la zone claire.
• Zone clair : différenciation (changement de la chaine lourde IgA, IgE, IgG) et mutation somatique des chaines légères pour améliorer l’affinité de l’AC à l’AG-T-dépendant.
• L’enzyme AID est responsable de la commutation isotopique et de la différenciation.
• En cas problème sur cette enzyme il y a un déficit en IgA, IgE, IgG : sujets fragiles sensibles aux infections qui ne possèdent que des IgM.
• Une surexpression de l’AID (qui ne s’éteint pas avec le temps) : néoplasie, prolifération excessive à l’origine de lymphome.