QUALITE DE VIE CHEZ LES PATIENTS SUIVIS POUR NEUROMYELITE OPTIQUE

Rappels immunologiques

Découverte La découverte des auto-anticorps NMO-IgG et de leur cible antigénique l’AQP4 par l’équipe de Vanda Lennon en 2004-2005 a profondément modifié la compréhension de la NMO [27]. Le rôle pathogène de ces anticorps est maintenant clairement démontré grâce à différents modèles animaux permettant le transfert passif de la maladie chez le rat suite à l’injection intrathécale ou intracérébrale d’immunoglobulines (IgG) de patients NMO .

Technique de dosage

La première technique décrite pour identifier les NMO-IgG fut l’immunofluorescence indirecte (IFI) sur coupe de cerveau/cervelet/moelle épinière de souris [27]. L’étude, réalisée sur 102 patients nord-américains et 20 patients japonais, conclut à une sensibilité de 73 % et une spécificité de 91 %. Surtout, aucun des patients contrôles atteints de SEP ne présentait d’anticorps NMO-IgG. Cette excellente spécificité ne fut jamais démentie dans les études ultérieures, quelle que soit la technique utilisée, et les NMO-IgG sont désormais inclus dans les critères diagnostiques de la NMO révisés en 2006 [29]. L’identification en 2005 de l’AQP4 comme cible antigénique des NMO-IgG [30] a permis le développement de plusieurs techniques utilisant la protéine recombinante, en particulier l’ELISA, l’immunoprécipitation (RIPA/FIPA) ou les tests cellulaires avec cellules génétiquement modifiées pour exprimer l’AQP4 [31] . Ces techniques ont l’avantage d’être spécifiques de l’AQP4, opérateurs indépendants et, pour certaines, quantitatives. Selon certaines études, les techniques utilisant l’AQP4 recombinante, et notamment les tests cellulaires, seraient également plus sensibles que l’IFI [32]. La figure 2 illustre la technique à l’IFI. 10 Figure 2: Coloration à double IF [27] (A) : Endothélium des microvaisseaux de la ME se liant à l’IgG spécifique de lapin pour le facteur VIII (rouge). La liaison NMO-IgG est externe à l’endothélium. (B) : Profils des microvaisseaux dans la couche granulaire cérébelleuse et la substance blanche colorés avec de l’IgG anti-laminine de lapin (haut, rouge); NMO-IgG (milieu, vert) et les deux anticorps (bas, jaune)

Sensibilité et spécificité

Les différentes séries publiées ont montré une excellente spécificité des anti-AQP4 (91-100 %) avec une sensibilité légèrement en retrait, plus proche des 50-60 % que des 73 % publiés dans l’étude initiale [33]. 

Intérêt pronostique

Les Ac anti-AQP4 présentent un double intérêt pronostique : chez un patient présentant une myélite transverse longitudinalement extensive isolée ou une névrite optique (NO) récurrente isolée, la présence d’anti-AQP4 augmente d’une part le risque de récidive et d’autre part le risque pour le patient de compléter le tableau pour aboutir à une forme complète de NMO [34]. La présence de NMO-IgG chez un patient présentant une NMO, une myélite transverse longitudinalement extensive ou une NO récurrente est associée à un mauvais pronostic avec des poussées plus sévères et/ou des séquelles fonctionnelles plus importantes par rapport aux patients dits « immuno-négatifs » [35]. 11 I.5 Ethiopathogénie La NMO est une maladie auto-immune à médiation humorale, à la différence de la SEP, qui est une maladie à médiation cellulaire où l’infiltrat lymphocytaire est prédominant [36]. La figure 3 illustre les effets des anticorps anti-AQP4. Figure 3: Effets pathogéniques des anticorps anti-AQP4 

Rôle clé des Ac anti-AQP4

Les anti-AQP4 ne sont pas juste le reflet d’une auto-immunité non spécifique mais sont directement impliqués dans la physiopathologie de la NMO. En effet, de nombreuses équipes ont démontré un effet directement pathogène de l’Ac NMO-IgG/anti-AQP4. Plusieurs mécanismes d’action ont été proposés [25].

Activation de la voie du complément

De nombreuses observations supportent l’idée qu’un des mécanismes d’action de ces autoanticorps passe par l’activation de la cascade du complément. Les lésions de NMO sont caractérisées par des dépôts péri-vasculaires de complément dans les zones de forte expression d’AQP4. Dans un modèle de cellules non nerveuses, les IgG anti-AQP4 peuvent 12 activer la voie classique du complément et provoquer une atteinte de la membrane plasmique par dépôt du complexe d’attaque membranaire et aboutir à la lyse cellulaire [25]. Ces résultats ont été validés sur des cultures primaires d’astrocytes et dans un modèle de barrière hématoencéphalique [23,5,18]. In vivo, chez le rat adulte, l’injection intracérébrale d’IgG, purifiées à partir de sérum de plusieurs patients positifs pour l’anti-AQP4, provoque des lésions « NMO like » uniquement en présence de complément humain. L’injection sans complément, avec du complément de rat ou l’injection concomitante d’un inhibiteur du complément ne provoquent pas de lésion [28]. Ce mécanisme d’action est donc séduisant pour comprendre la physiopathologie de la NMO mais il existe plusieurs limites à cette hypothèse. Tous les sérums ne possèdent pas la même capacité d’activation du complément. l’activation de la cascade du complément dans le sérum de patients NMO en cours de poussée montre des résultats contradictoires et surtout l’astrocyte, cible de ces Ac, exprime naturellement un grand nombre de protéines régulatrices du complément ce qui lui confère une protection contre celui-ci [25].

Cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps

La fixation des anticorps sur leur cible va également entraîner une activation et une dégranulation de cellule Natural Killer, de polynucléaires neutrophiles et éosinophiles. Cette activation se fait par les récepteurs Fc présents à la surface de ces cellules immunes. Leur dégranulation va avoir un effet cytotoxique et pro-inflammatoire. De façon intéressante, la déplétion expérimentale d’une de ces trois populations permet de réduire de façon significative l’effet délétère des anti-AQP4, que ce soit in vitro ou in vivo [25]. I.5.4 Modulation de l’expression membranaire de l’AQP4. Certaines lésions de NMO sont caractérisées par la perte d’expression de l’AQP4 alors que les astrocytes sont toujours présents. Il a été démontré in vitro sur des cellules non neurales et sur des cultures primaires d’astrocytes de rat que le contact avec du sérum de patients positifs pour NMO-IgG induit la perte d’expression membranaire de l’AQP4.

Anatomopathologie 

Macroscopie

Les lésions de l’étage médullaire sont constantes. La moelle est œdématiée, molle voire liquéfiée après quelques jours dans les cas les plus sévères. A la coupe, les lésions prédominantes apparaissent brunes, sombres, molles ou liquides [38] comme sur la figure 4. 13 Les territoires démyélinisés sont assez bien délimités, marquant généralement une modeste épargne d’une couronne de substance blanche périphérique. Une cavitation pseudosyringomyélique, constituée de petites cavités plus ou moins confluentes, complique certains cas tardifs. A l’étage optique la démyélinisation prédomine au centre du nerf et épargne parfois une couronne périphérique .