Rôles des lipides alimentaires sur l’intestin
Organisation anatomique et fonctionnelle de l’intestin
L’appareil digestif ou tractus gastro-intestinal, débute par la cavité buccale et est suivi du pharynx, de l’œsophage, de l’estomac, de l’intestin grêle constitué de trois segments (duodénum, jéjunum et iléon), du côlon et se termine par le rectum et l’anus. Le système digestif est associé à d’autres organes tels que le foie, la vésicule biliaire ou le pancréas qui interviennent également dans les processus physiologiques en particulier lors de la digestion par la sécrétion de différentes hormones et enzymes digestives (figure 2).
Anatomie et histologie de l’intestin
Chez l’Homme, l’intestin grêle présente des anses intestinales qui permettent à cet organe long de 6 mètres environ et de 3 à 5cm de diamètre d’être serpenté dans la cavité abdominale. Chez la souris C57BL/6, il mesure entre 35 et 45 cm. Chez l’Homme, des replis de la muqueuse intestinale appelés valvules conniventes d’une hauteur d’un cm environ vont tripler la superficie (1m2 / valvule connivente). Du point de vue histologique, les villosités intestinales d’un millimètre de haut augmentent d’un facteur 10 la surface d’échange. Enfin d’un point de vue cytologique, sur chaque entérocyte, la présence de microvillosités hautes d’un micron environ va multiplier la surface par 500 (figure 3). Ainsi, la surface d’échange de l’épithélium intestinal, amplifiée par ces différents niveaux de repliements, est estimée à environ 32m2 , soit l’équivalent d’un terrain de badminton (Helander and Fändriks 2014). L’intestin grêle est composé de trois segments successifs : le duodénum, le jéjunum et l’iléon. Le duodénum, du latin duodenum digitorum « douze doigts », s’appelle ainsi en raison de sa longueur comparable à la largeur de douze doigts soient environ 25cm chez l’Homme. Il se situe entre le pylore de l’estomac et l’angle duodéno-jéjunal (angle de Treitz). Les sécrétions pancréatiques contenant les enzymes digestives, et hépatiques contenant les acides biliaires se déversent dans le duodénum au niveau du sphincter d’Oddi via le canal de Wirsung et le canal cholédoque respectivement. Le duodénum, comme les autres segments de l’intestin, est également capable de sécréter du mucus pour protéger sa muqueuse des agressions chimiques. Il est suivi du jéjunum d’une longueur de 2 à 3 mètres chez l’adulte et où se fait la majeure partie de l’absorption des nutriments, cette partie anatomique est très vascularisée. L’iléon, d’une longueur d’environ 3 à 4 mètres chez l’Homme, s’étend jusqu’à la valve iléo-cæcale qui assure une protection contre d’éventuelles contaminations Figure 2 : Organes et structures appartenant au tractus gastro-intestinal. L’appareil digestif comprend la cavité buccale, suivie directement par le pharynx et l’œsophage, l’estomac, l’intestin grêle, le côlon, le rectum et l’anus. Ces organes sont interconnectés et dialoguent entre eux via des afférences avec le foie, la vésicule biliaire et le pancréas pour assurer notamment la fonction digestive. bouche dents langue glandes salivaires pharynx œsophage cæcum estomac vésicule biliaire foie pancréas côlon intes;n grêle appendice rectum anus Figure 3 : Anatomie et surface d’échange de l’intestin grêle chez l’Homme. L’intestin grêle long de 6 mètres environ est enroulé dans la cavité abdominale grâce à des replis formant des anses intestinales. La muqueuse intestinale présente des repliements ou plis circulaires appelés valvules conniventes qui permettent de tripler la surface d’échange entre l’épithélium et la lumière intestinale et forme des villosités qui augmentent cette surface d’un facteur 10. D’un point de vue cytologique, chaque entérocyte contient à sa surface apicale des microvillosités, ces replis de la membrane plasmique vont multiplier la surface par 500. Ainsi, la surface de l’épithélium de l’intestin grêle est estimée à 250m2 soit l’équivalent d’un terrain de tennis. INTRODUCTION 13 bactériennes provenant du côlon. En effet, cette valve s’ouvre pour laisser passer les produits de la digestion vers le cæcum et se referme pour empêcher le reflux vers l’iléon. C’est également dans cette portion intestinale que se fait la réabsorption des sels biliaires via le cycle entéro-hépatique des acides biliaires. L’iléon est aussi caractérisé par la présence de plaques de Peyer qui sont des follicules lymphoïdes, composés en grande partie de lymphocytes B et de lymphocytes T. Le côlon mesure environ 1,5 m de long pour un diamètre de 4 cm chez l’Homme. Il prend naissance au niveau du cæcum et se termine par le rectum. Il se subdivise en 4 parties anatomiques (partant du cæcum vers le rectum) : le côlon droit ou ascendant, le côlon transverse, le côlon gauche ou descendant et le côlon sigmoïde (figure 4). Chez la souris C57BL/6, le côlon mesure entre 10 et 15 cm. Chez l’Homme, au stade embryonnaire précoce (E16), le côlon et l’intestin grêle sont constitués de villosités, de cryptes et de tous les types cellulaires à l’exception des cellules de Paneth qui n’apparaissent que tardivement dans l’intestin grêle. Les villosités vont progressivement régresser dans le côlon au profit des cryptes. Chez la souris, la villogenèse ne prend place que dans l’intestin grêle et non dans le côlon et les cryptes de l’intestin grêle ne se forment qu’après la naissance des animaux. A l’âge adulte, le côlon est totalement dépourvu de villosités chez ces deux espèces (Hosoyamada and Sakai 2005; Teller and Beaulieu 2001). La paroi de l’intestin se compose de la muqueuse, de la sous-muqueuse, de la musculeuse et de la séreuse (Figure 5A). La muqueuse, formée d’un épithélium monostratifié reposant sur la lamina propria, est en contact directe avec la lumière intestinale. La lamina propria est un tissu conjonctif vascularisé riche en collagène, en cellules immunitaires et en capillaires lymphatiques. La sous-muqueuse est quant à elle constituée de tissu conjonctif lâche qui sépare la muqueuse de la musculeuse. La musculeuse est composée de deux couches de fibres musculaires lisses : la couche externe longitudinale et la couche interne circulaire. Les contractions de ces deux couches musculaires assurent respectivement le raccourcissement et l’étrécissement de l’intestin. Celui-ci est enfin tapissé d’une double membrane : la sous-séreuse et séreuse constituées de tissu conjonctif. Décrit comme le « second » cerveau de notre organisme, l’intestin possède son propre système nerveux dit entérique (SNE). En effet, l’intestin a une innervation double Figure 4 : Anatomie du côlon chez l’Homme. Le côlon se subdivise en quatre segments : le côlon droit ou ascendant, le côlon transverse, le côlon gauche ou descendant, et le côlon sigmoïde. Il débute à l’embouchure de la valve iléo-cœliaque au niveau du cæcum et se prolonge jusqu’au rectum. Contrairement à l’intestin grêle, le côlon est dépourvu de villosités. Figure 5 : Organisation histologique générale de la paroi intestinale chez l’Homme. Lumière intes,nale SEREUSE A B A/ Représentation schématique d’une coupe de la paroi intestinale. Les différentes tuniques de l’intestin comprennent, en allant de la périphérie du tube digestif vers la lumière intestinale: la séreuse et la sous-séreuse qui tapisse la paroi de l’intestin ; la musculeuse formée de fibres musculaires longitudinales et circulaires qui assure la contraction et la motilité intestinale ; la sous-muqueuse située entre la musculeuse et la muqueuse qui est constituée d’un tissu conjonctif lâche ; enfin la muqueuse qui est composée d’une monocouche de cellules épithéliales formant l’épithélium reposant sur un tissu conjonctif, la lamina propria. La muqueuse de l’intestin grêle forme des villosités (projections dans la lumière) et des cryptes (invaginations). Bien que le côlon soit exempt de villosités, l’organisation globale des différentes couches de sa paroi reste similaire à celle de l’intestin grêle. B/ Section transversale de la paroi intestinale. Ce schéma reprend l’organisation des différentes tuniques. Le système nerveux entérique (SNE) représentant l’innervation intrinsèque de l’intestin est composé de deux réseaux ganglionnaires complexes : le plexus myentérique ou plexus d’Auerbach situé entre les muscles longitudinaux et les muscles circulaires et le plexus sous-muqueux ou de Meissner qui se retrouve entre ces derniers et la sous muqueuse intestinale. interconnectée : intrinsèque et extrinsèque. L’innervation extrinsèque est assurée par les influx moteurs venant du système nerveux central et des afférences sensitives émises par les fibres viscérales afférentes. Ce SNE responsable de fonctions non soumises au contrôle volontaire telles que le péristaltisme ou encore des sécrétions gastriques, contient plus de 100 millions de neurones et de nombreux neurotransmetteurs ce qui égale le nombre de neurones de la moelle épinière. L’innervation intrinsèque ou SNE est composée de deux réseaux ganglionnaires complexes : le plexus myentérique ou d’Auerbach qui se trouve entre les muscles longitudinaux et les muscles circulaires et le plexus sous-muqueux ou de Meissner situé entre la muscularis mucosae, fine couche de fibres musculaires lisses, et la sousmuqueuse intestinale (figure 5B).
L’épithélium intestinal
Le maintien de l’homéostasie intestinale qui repose essentiellement sur l’intégrité des cellules épithéliales, impliquant des interactions complexes avec le microbiote et le système immunitaire et les nutriments, est assuré par le renouvellement constant de ce tissu. En effet, la muqueuse intestinale se régénère en moyenne tous les 5 jours chez l’Homme et tous les 3 jours chez la souris (Leblond and Messier 1958). Ce renouvellement rapide est assuré par la présence de cellules souches intestinales localisées à la base des cryptes de Lieberkühn constituant le compartiment prolifératif. Ces cellules souches se divisent, se différencient pour donner naissance aux autres types cellulaires présents dans l’épithélium de la villosité. Ce processus dynamique conduit au remplacement des cellules épithéliales via leur élimination par anoïkis qui est une forme de mort cellulaire particulière déclenchée par la perte d’adhésion entre la cellule et la matrice extracellulaire à l’apex des villosités (Vachon 2018). Ainsi l’épithélium de l’intestin grêle est organisé selon un axe crypto-villositaire, caractérisé par deux compartiments bien distincts d’un point de vue cellulaire et fonctionnel. La crypte renferme deux catégories de cellules représentant chacune en moyenne 1% des cellules épithéliales : 1) les cellules souches et 2) les cellules de Paneth. La villosité contient cinq types cellulaires identifiées à ce jour : 1) les entérocytes, 2) les cellules M pour « microfold », 3) les cellules entéroendocrines, 4) les cellules caliciformes ou à mucus ou en gobelet ou « goblet cells » et 5) les cellules « tuft ». Le côlon, dépourvu de villosités et de cellules de Paneth, est principalement constitué de colonocytes représentant l’équivalent des entérocytes de l’intestin grêle, des cellules à mucus et des cellules entéroendocrines. Les Figure 6 : Types et structures cellulaires de la muqueuse intestinale. A B C villosité crypte lamina propria lymphocytes intra-épithéliaux épithélium follicules lymphoïdes plaque de Peyer ganglion mésentérique drainage lympha;que cellule M lumière intes;nale dôme sous-épithélial enterocyte cellule entéroendocrine cellule à mucus cellule de Paneth cellule M cellule souche cellule en cours de différen;a;on cellule tuA lymphocyte B lymphocyte T cellule dendri;que macrophage cellule lymphoïde innée éosinophile épithélium intes;nal lamina propria crypte lumière intes;nale plaque de Peyer Cellules souches de « réserve » Cellules souches « ac3ves » cellule de Paneth entérocyte cellules épithéliales à gobelet entéroendocrine entérocyte cellules épithéliales à gobelet entéroendocrine cellule de Paneth cellule en cours de différen;a;on cellule en cours de différen;a;on Jonc;on crypto-villositaire Jonc;on crypto-villositaire
L’épithélium de l’intestin grêle est organisé selon un axe crypto-villositaire
La crypte, qui constitue le compartiment prolifératif, contient les cellules souches et les cellules de Paneth; la villosité comprend les entérocytes, les cellules M (au niveau de l’iléon), les cellules entéroendocrines, les cellules caliciformes sécrétrices de mucus et les cellules « tuft ». L’épithélium colique exempt de villosités et de cellules de Paneth contient les colonocytes, équivalent aux entérocytes de l’intestin grêle, et la plupart des* autres types cellulaires présents dans l’épithélium de l’intestin grêle. L’épithélium intestinal repose sur la lamina propria qui est peuplée de cellules immunitaires telles que les macrophages, les lymphocytes B et T et les cellules lymphoïdes innées (ILC). (Modifiée d’après Gerbe et al. 2016). B/ Les deux populations de cellules souches intestinales (Modifiée d’après la revue de Barker, van de Wetering and Clevers 2008) C/ Tissu lymphoïde associé à l’intestin (GALT). L’intestin dispose de cellules immunitaires dispersées dans la lamina propria (cf Fig 6A) mais également intercalées entre les cellules épithéliales nommées lymphocytes intraépithéliaux. Il possède aussi des plaques de Peyer formées de follicules lymphoïdes riches en lymphocytes B et T. Le passage de bactéries à travers les cellules M situées au sommet du dôme déclenche une réponse immunitaire. (Modifiée d’après la revue Mowat 2003). cellule souche « CBC +4 » cellule souche « CBC » cellules de la muqueuse intestinale appartiennent à deux lignages cellulaires différents : le lignage absorptif, représenté par les entérocytes, les colonocytes et les cellules M et le lignage sécrétoire, auquel appartiennent les cellules de Paneth, les cellules entéroendocrines, les cellules à mucus et les cellules « tuft » (figure 6A). L’ensemble de ces cellules épithéliales forment une monocouche et peuvent communiquer entre elles notamment grâce aux jonctions communicantes. De plus, les jonctions cellulaires permettent à l’épithélium de former une barrière physique et sélective. Les cellules souches intestinales sont capables d’auto-renouvellement afin de maintenir un « pool » constant dans la crypte. Elles sont également multipotentes puisqu’elles permettent la production de cellules filles capables de générer tous les types de cellules matures. Après une lésion, elles peuvent aussi ralentir leur auto-renouvellement afin de permettre une expansion cellulaire plus importante, elles sont donc clonogéniques (Joubert et al. 2009). Les cellules souches se subdivisent principalement en deux populations (figure 6B). Celles situées à la base de la crypte représentent le pool cellulaire actif, identifiées sous l’appellation de CBC pour « crypt base columnar cells ». Elles expriment le marqueur de cellules souches Lgr5. En condition physiologique, elles permettent le maintien de l’homéostasie de l’épithélium intestinal. La seconde population, proposée comme une population de « réserve », est localisée en position +4 par rapport à la base de la crypte. Ces cellules facilitent la régénération de l’épithélium suite à une lésion. Une interconversion entre ces deux types de cellules souches est possible notamment en situation physiopathologique, les cellules souches de réserve peuvent donner naissance à des CBC (pour revue: (Cui and Chang 2016). Les cellules de Paneth sont capables de sécréter dans la lumière intestinale des substances chimiques de défense. Elles contiennent des granules de sécrétion dont le contenu peut être principalement : 1) le facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α), cytokine proinflammatoire produite en réponse à divers agents infections ou lésions tissulaires, 2) le lysozyme, enzyme protéolytique qui clive les ponts peptidoglycanes présents exclusivement chez les bactéries et entraînant la lyse de celles-ci, et 3) les cryptidines ou défensines telles que Reg3-γ et Reg3-α (Regenerating islet-derived protein 3-γ et -α ) chez l’Homme ou leurs homologues respectifs Reg3-β et Reg3-γ chez la souris. Reg3-γ et Reg3-α sont des peptides antimicrobiens qui augmentent la perméabilité membranaire de l’organisme cible en formant des canaux ioniques (Clevers and Bevins 2013). Les cellules de Paneth contribuent donc au rôle de défense de la barrière épithéliale intestinale. De plus, un rôle de niche pour les cellules souches adjacentes leur a été attribué (Tan and Barker 2014), suggérant que les cellules de Paneth jouent un rôle crucial dans la protection et le maintien de l’épithélium intestinal. Les entérocytes ou cellules absorptives représentent environ 90% des cellules épithéliales intestinales. C’est à travers ces cellules que le transit sélectif des nutriments s’effectue de la lumière de l’intestin grêle vers le milieu intérieur pour rejoindre la circulation sanguine. Les nutriments traversent la membrane apicale au niveau des microvillosités par diffusion passive ou par des transports actifs. Les nutriments absorbés par les entérocytes atteignent ensuite le compartiment sanguin ou lymphatique. En plus de sa fonction digestive, l’entérocyte est capable de sécréter des cytokines inflammatoires et des peptides antimicrobiens (Miron and Cristea 2012). Les cellules M ne représentent en moyenne que 10% des cellules épithéliales. Bien que l’origine de ces cellules a longuement été débattue (Ohno et al. 2012), les cellules M dériveraient d’un précurseur commun et seraient une sous-population d’entérocytes. Elles peuvent être issues de la trans-différentiation des entérocytes sous l’influence de cellules immunitaires principalement des lymphocytes B (Mowat 2003). Elles possèdent cependant des microvillosités irrégulières et plus courtes que celles présentent à la surface apicale des entérocytes voire une absence de microvillosités (Tahoun et al. 2012). Les cellules M sont situées au sommet des plaques de Peyer (structure particulière que je décrirai dans la partie « tissu lymphoïde associé à l’intestin ») plus abondantes dans l’iléon. Ces cellules épithéliales jouent le rôle de cellules présentatrices d’antigène puisqu’elles présentent au système immunitaire sous-jacent, les antigènes, molécules ou micro-organismes endocytés. Elles constitueraient également une porte d’entrée aux microorganismes présents dans la lumière puisque l’épaisseur de mucus à l’apex de ces cellules serait plus mince (Lelouard et al. 2001). Les cellules entéroendocrines (CEE) dispersées au sein de l’épithélium intestinal ne représentent que 1% de la population cellulaire de cet épithélium. Contrairement au schéma qui a longtemps prévalu, les données actuelles issues d’une analyse métabolique (Svendsen et al. 2015) indiquent qu’il n’existe pas de sous-types particuliers de CEE sécrétant de façon spécifique un entéropeptide donné mais que le profil sécrétoire des CEE serait dépendant du segment intestinal considéré. Lors de la progression des nutriments le long du tractus gastrointestinal, les nutriments stimulent de manière directe ou indirecte les CEE et déclenchent alors la sécrétion d’entérohormones qui orchestrent la réponse postprandiale. En particulier, les lipides alimentaires via leurs liaisons au récepteur CD36 notamment ou aux récepteurs de la famille des GPCRs tels que GPR120 présents à la membrane apicale des CEE, vont stimuler la sécrétion d’hormone à effet incrétine comme par exemple le glucagon-like peptide-1 (GLP-1) et d’hormones satiétogènes comme la sécrétine et la cholécystokinine (CCK) (Miyauchi et al. 2010; Niot and Besnard 2017). Les entérohormones sont capables d’agir par voie endocrine, paracrine et autocrine afin de moduler les réponses physiologiques telles que la motilité, la prise alimentaire, la sécrétion d’hormones et enzymes pancréatiques, la prolifération cellulaire et l’immunité (Begg and Woods 2013; Psichas et al. 2015).
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