Aspects fondamentaux des lymphocytes Tcytotoxiques (classiques et non classiques)

La fonction des CTL a longtemps été étudiée comme une propriété exclusivement effectuée par la population de lymphocytes T CD8+. Cependant, des sous-populations de lymphocytes T CD4+ aux capacités cytotoxiques ont également été identifiées. J’ai donc choisi de présenter Les progéniteurs lymphoïdes, issus de la cellule souche hématopoïétique, vont quitter la moelle osseuse afin de pénétrer dans le thymus et y poursuivre leur différenciation. Les cellules en différenciation dans le thymus, aussi appelés thymocytes, subiront une sélection positive et une sélection négative qui permettront de s’assurer que les lymphocytes T qui sortiront du thymus : seront, premièrement, capables de reconnaître les cellules présentatrices de l’antigène et deuxièmement, ne réagiront pas contre le soi. À la sortie du thymus, les lymphocytes T qui sont alors naïfs (n’ayant jamais rencontrés l’antigène dont ils sont spécifiques) vont gagner, via la circulation sanguine, les organes lymphoïdes secondaires. Ces sites favorisent la rencontre entre les lymphocytes T et les antigènes provenant de pathogènes présentés à la surface des cellules présentatrices de l’antigène, en condition pathologique. En absence d’interaction antigénique spécifique, les lymphocytes T naïfs vont circuler entre les différents organes lymphoïdes secondaires.

Les lymphocytes T CD8+ constituent une branche puissante du système immunitaire adaptatif, permettant une éradication spécifique de cellules infectées ou encore de cellules tumorales. Dès 1975, l’importance de la fonction cytotoxique médiée par des cellules a été démontrée par la déplétion des lymphocytes exprimant CD8α et CD8β par des anticorps63–65. Par la suite, la restriction au CMH de classe I pour leur sélection, activation et fonction a été identifiée66. s’activent pour produire les molécules effectrices telles que les molécules lytiques69, les cytokines ou encore les récepteurs de mort. S’en suit une expansion clonale. Cette expansion est conduite par des quantités importantes d’IL-2 produites par les lymphocytes T eux-mêmes. L’IL-2 fonctionne alors dans un mode autocrine et paracrine en se fixant sur le récepteur à l’IL- 2, celui-ci étant sur-exprimé lors de l’activation.

Les lymphocytes T naïfs (TN) expriment l’isoforme CD45RA, CD62L et CCR7, permettant leur circulation mais aussi l’entrée dans les organes lymphoïdes secondaires71. Le signal TCR lors de la reconnaissance de l’antigène présenté par l’APC, mais aussi des signaux de co- stimulation, sont intégrés par le lymphocyte T afin d’initier le programme de prolifération et de différenciation. Une première étape de différenciation est le changement d’isoforme de au niveau des organes lymphoïdes et des tissus périphériques, respectivement74. Enfin, au bout de la chaîne de différenciation se trouve les lymphocytes T effecteurs (TEFF) à courte durée de vie en grande quantité. Plus récemment, l’identification d’une nouvelle sous- population a été décrite, il s’agit des lymphocytes T mémoires de type cellule souche (TSCM). En effet, ces cellules ont la capacité de se renouveler ainsi que la possibilité de générer toutes lymphocytes T CD8+ naïfs à la fois en cellules effectrices CTL et en TSCM. Les TSCM enclenchent les voies de différenciations des différents types de cellules mémoires, mais ces voies ne sont pas complétement linéaires avec un retour possible des CTL vers TSCM. Il est aussi possible que des T en transition (TTM) peuvent se différencier en CTL sans passer par TEM.

Concernant la différenciation de ces lymphocytes T CD4+, plusieurs études ont révélé des origines variées. Vraisemblablement, les CD4 CTL peuvent se développer à partir de Th088,89, Th190,91, Th292, Th1793, et Treg94. Néanmoins, les CD4 CTL dérivés de Th1 représentent la plus grande majorité des CD4 CTL. Afin d’éclairer l’origine des CD4 CTL, une étude récente a identifié la molécule CRTAM comme étant un marqueur précoce de cette population95. Après stimulation de lymphocytes T CD4+ naïfs, les auteurs ont purifié la population CRTAM+ et l’ont caractérisée comme étant capable de sécréter de l’IFNγ mais aussi granzyme B et perforine. De plus, ces cellules présentent une activité cytotoxique, ce sont donc des CD4 CTL. Malheureusement, l’expression de CRTAM est transitoire et à ce jour aucun marqueur spécifique des CD4 CTL n’a été identifié. Les auteurs ont ainsi proposé un modèle de différenciation des CD4 CTL dans une revue (Figure 6).

Toutefois, la structure de la synapse lytique formée par les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques n’est pas complètement similaire à la synapse immunologique formée par les lymphocytes T CD4+. En effet, il a été démontré qu’à la synapse entre un lymphocyte T CD8+ cytotoxique et sa cible, deux domaines distincts sont formés : un domaine de signalisation (correspondant au c-SMAC) et un domaine sécrétoire où convergent le centre organisateur des microtubules En outre, l’équipe de Griffiths a récemment démontré un rôle clef de la dynamique du cytosquelette d’actine dans la synapse lytique. Dans un premier temps, un fort enrichissement de l’actine corticale est observé au contact de la cible, puis très rapidement, une « déplétion » de l’actine au centre de la zone de contact est effectuée afin de permettre le docking du MTOC pour les cellules NK, que les granules lytiques présents au niveau de l’aire synaptique passaient au travers des mailles du cytosquelette d’actine.