CARACTERISATION DES MUTATIONS MITOCHONDRIALES DANS LA DIVERSITE ET L’EVOLUTION DES TUMEURS BENIGNES

LE SEIN NORMALE

 Le sein est un organe du corps qui a pour fonction primaire la synthèse, la sécrétion et l’éjection du lait. 

ANATOMIE

 Les glandes mammaires sont situées dans la partie antéro-supérieure du thorax, de chaque côté du sternum et en avant des muscles pectoraux, en regard de l’espace compris entre la 3ème et la 7ème côte. Le sein présente une forme sémi-ovoïde chez la jeune fille mais celle-ci se rapproche d’une demi sphère en décubitus dorsal. Quelque soit leur forme les seins sont souvent asymétriques. Les seins mesurent en moyenne 10 à l1cm de haut sur 12 à 13cm de large et ceci en dehors de tout état gestatif. A la ménopause, ce volume se réduit progressivement et considérablement. Le sein pèse ISO à 200g chez la jeune fille et de 400 à 500g chez la nourrice; cependant il peut atteindre chez certaines femmes 800 à 900g La configuration externe du sein donne un aspect Convexe ou arrondie à la surface externe du thorax qui présente trois zones : une zone périphérique, une zone moyenne circulaire et pigmentée ou « aréole » et une zone centrale ou « mamelon ». Par contre la configuration interne nous pousse à considérer le sein comme une volumineuse glande cutanée en grappe, développée dans l’hypoderme. Une coupe sagittale (fig 1) permet de reconnaître de la superficie vers la profondeur : une enveloppe cutanée, les canaux galactophores (15 à 25) occupant l’axe du mamelon, une capsule recouvrant la glande mammaire proprement dite, une couche cellulo-adipeuse dite rétro-mammaire. A ces éléments il faut ajouter la présence de vaisseaux sanguins et lymphatiques, de nerfs et de ligaments suspenseurs du sein. Figure 1: Histologie du sein 

 HISTOLOGIE 

La glande mammaire est une masse fibro-adipeuse, gris jaunâtre parsemée de lobules qui donnent à la palpation du sein une sensation grenue. A l’état de repos, le corps mammaire est divisé par les travées conjonctives riches en cellules adipeuses en plusieurs territoires qui sont de « lobule ». Chaque lobule est formé d’un groupe d’acini pédiculisé chacun par un  » canal intra-lobulaire ». La réunion de plusieurs canaux inter lobulaires forme un conduit lactifère. L’ensemble des lobules drainés par un conduit lactifère constitue un « tube ». On en compte environ 15 à 20 par corps mammaire. Figure 2: Coupe histologique du sein (D’après Histologie humaine fascicule 7 de Poirier 1971) L’acinus ou élément sécréteur fig.3 comporte une cavité bordée de dedans en dehors par:  une couche de cellules cubiques à noyau volumineux riche en chromatine ;  puis une couche de cellules myoépithéliales. Ce sont de cellules plates, étoilées, à noyau petit et sombre, à cytoplasme parcouru de myofibrilles ;  enfin une membrane basale ou vitrée. Les canaux excréteurs présentent de dehors en dedans:  une vitrée qui se renforce progressivement d’une gaine conjonctivo-élastique  des cellules myoépithéliales qui prennent la direction longitudinale des canaux.  une couche de cellules épithéliales-cubiques disposées en deux couches au niveau des conduits lactifères,  la lumière des canaux lactifères présente une dilatation ampulaire, le sinus lactifère ou galactophore, situé à la base du mamelon. Le tissu conjonctif interstitiel est assez dense dans les regtons inter-lobulaires où s’acheminent les vaisseaux et les nerfs. Mais il devient délicat dans les lobules au contact des alvéoles. Là, les fibrilles collagènes sont fines, la substance fondamentale est abondante, et les histiocytes nombreux. C’est le « manteau » alvéolaire dont l’évolution semble être également sous commande hormonale. Le mamelon et l’aréole renferment dans leur tissu conjonctif fibroélastique un muscle peaucier qui disposé circulairement au niveau du mamelon s’élargit au niveau de l’aréole en un cône; sa contraction rétrécit l’aréole tout en projetant et durcissant le mamelon. Figure 3: Extrémité d’un acinus (Image adaptée du site Anapath CHU Montpellier) 

PHYSIOLOGIE 

Le sein est une glande hormono-dépendante et les changements physiologiques s’y produisant sont sous le contrôle du complexe neuroendocrinien qui gouverne le système reproducteur. Les hormones majeures de la physiologie mammaire se composent: des œstrogènes, de la progestérone, de la prolactine et de l’ocytocine. Donc le tissu mammaire renferme des récepteurs hormonaux dont ceux des œstrogènes (ER) et de la progestérone (PR) concentrés en particulier dans la zone glandulaire et dont le nombre varie avec l’âge (Villeneuve, 2011). Cependant d’autres hormones semblent enfin agir sur la glande mammaire, tout au moins in vitro. Ce sont l’insuline, l’aldostérone, l’hormone de croissance, les androgènes, les glucocorticoïdes, les hormones thyroïdiennes stimulant la croissance galactophorique. L’aldostérone et l’insuline auraient un rôle facilitant la différenciation lobulaire. Le développement de la glande mammaire est particulier puisqu’il se fait tardivement, et que celle-ci subit un remodelage au cours de la vie. La glande mammaire est rudimentaire à la naissance. C’est à la puberté que s’effectue une grande part de son développement. L’action de la testostérone en inhibe le développement chez l’homme, alors que chez la femme, l’action des hormones ovariennes le stimule. On observe alors une accumulation de tissus adipeux et fibreux, qui occupe 80% ou plus du volume du sein chez une femme adulte n’allaitant pas. Au cours des cycles menstruels subséquents, on observe une phase de prolifération légèrement accrue lors de la phase lutéale du cycle, avec une augmentation du volume du sein qui peut atteindre jusqu’à 15% (Potten, 1988). C’est au moment de la première grossesse menée à terme que la différenciation la plus poussée se produit. À ce moment, les changements hormonaux associés à la grossesse produisent une croissance et une prolifération intenses, et induisent la formation des acini sécrétoires, une augmentation de la quantité de tissu adipeux et une augmentation du flux sanguin. 

 SEIN MALADE : PHYSIOLOGIE DES TUMEURS MAMMAIRES 

Aucune étiologie précise n’est connue aux tumeurs bénignes du sein. Brinton (et al., 1981) pense que l’obésité protège contre le fibroadénome du sein ; quant à l’âge, la parité et l’allaitement, ne jouent aucun rôle véritable ( Foko. 2004) Cependant de façon générale, les tumeurs peuvent être de cause : Inconnue, Héréditaire, Infectieuse (Virus), Physique : (les rayonnements), Chimique : (Substances contenues dans le tabac, issues de l’industrie) (Darboux et al., 1994). La genèse d’une tumeur mammaire suit les lois d’un continuum évolutif spatiotemporel (Guinebretière, 2007) faisant appel à une combinaison de mécanismes génétiques et épigénétiques dans la glande mammaire ainsi que des modifications dans le microenvironnement tumoral adjacent et des interactions cellules/milieux favorables (ARC, 2013). En effet, la tumorogenèse est un processus complexe, dicté par l’accumulation progressive d’altérations génétiques et épigénétiques affectant des facteurs contrôlant la différenciation, la division et la mort cellulaire (Eisinger, 2005; Moyret-Lalle et al., 2008). Il s’agit d’un phénomène dynamique qui, à l’image de la théorie de l’évolution des espèces selon Darwin, repose sur une succession de phases de sélections et d’expansions clonales, chacune d’entre elles faisant suite à l’acquisition par une cellule d’un avantage de survie et de prolifération (Nkondjock et al., 2005). L’initiation tumorale serait selon Preston-Martin et al. (1990) le résultat d’une prolifération cellulaire incontrôlée et /ou d’un processus apoptotique aberrant, qui seraient la conséquence d’une accumulation d’altérations génétiques entraînant l’activation de proto-oncogènes et l’inactivation des gènes suppresseurs de tumeur. Parallèlement à l’accumulation de ces altérations génétiques, l’épithélium mammaire normal progresserait vers des lésions prolifératives bénignes et atypiques, puis vers le carcinome in situ, pour aboutir enfin à une tumeur invasive (Burstein et al., 2004). Dans la transformation de la glande mammaire, plusieurs étapes se succèdent, les unes responsables du développement de clones cellulaires aberrants et dégénérés, étapes de carcinogenèse et les autres responsables du développement d’une structure autonome et fonctionnant en autarcie, étapes appartenant au processus de tumorogenèse. Ainsi un certain nombre de tumeurs bénignes est localisé sur la glande mammaire (voire fig 4) Figure 4: Différentes tumeurs bénignes du sein 

 HISTORIQUE DE LA RECHERCHE SUR LES TUMEURS BENIGNES DU SEIN 

Les tumeurs bénignes sont des entités anciennes placées au second rang derrière le cancer, une entité beaucoup plus cadrée. L’un des premiers hommes à s’intéresser à des pathologies mammaires bénignes est le chirurgien Sir Astley Cooper dans « Illustrations of Diseases of the Breast » en 1829. Il distingue 2 groupes de patientes avec mastodynies avec ou sans tumeur palpable. Dans cet article, il décrit les bases de l’anatomie macroscopique du sein. Il faudra attendre 64 ans plus tard pour voir un autre article sur les tumeurs bénignes d’un chirurgien français Reclus intitulé « Maladie kystique de la mamelle »,1893 dans lequel il fait la description clinique et histologique de la maladie kystique (kystes multiples et bilatéraux). Après lui d’autres auteurs se sont illustrés dans cette pathologie mammaire en essayant de la définir. Il s’agit de Brisaud en 1884, Schimmelbush en 1890 et Konig en 1893. C’est pour cette raison qu’elle a porté le nom de maladie de Reclus ou de Schimmelbusch. Cependant c’est avec Konig que l’éponyme de « mastopathie fibrokystique  » est introduit dans la littérature définissant ainsi un groupe de lésions dues au cercle vicieux des sécrétions et irritations. En 1920 d’autres personnages du milieu médical s’illustrent dans la description d’autres pathologies mammaires bénignes. Il faut citer : Semb, chirurgien norvégien qui décrit une nouvelle tumeur bénigne du sein qu’il nomme “fibroadénomatose” à ne pas confondre avec « fibroadénome » et Cheatle et Cutler du Royaume Uni qui décrivent une tumeur qu’ils nomment « mazoplasia ». Jusque-là, la majorité de ces auteurs décrit le problème clinique de la maladie fibrokystique. Mais d’autres auteurs ont donné des descriptions détaillées des autres pathologies bénignes. C’est le cas de la contribution de ces deux premières cliniques : Atkins à Londres et Geschickter aux USA qui ont apporté des contributions à la compréhension de la pathologie mammaire bénigne. En 1961, Oberman et French décrivent le concept de continuum entre la normalité et les pathologies bénignes en considérant que : l’adénofibromes, la maladie fibrokystique, le papillome intraductal ne sont pas des entités distinctes mais des variantes de la normale, ayant pour base une anomalie de la réponse stromale et de l’épithélium du sein à un stimulus hormonal. Jusqu’en 1970, les études sont essentiellement orientées vers l’évaluation de la relation avec le cancer ultérieur plutôt que de chercher à comprendre les procédés qui sous tendent les transformations bénignes. Il faudra attendre 1976 pour que le cancérologue Peter Nowell avance l’idée que les tumeurs suivent les lois de l’évolution découvertes par Darwin. Ce qui marque le début du tournant de la recherche vers un autre champ. Aujourd’hui l’implication de la composante génétique dans les pathologies bénignes du sein est de plus en plus confirmée. 

 QUELQUES DEFINITIONS 

 TUMEUR

 Le terme « tumeur » désignait autrefois toute augmentation de volume localisée déformant un organe ou une partie du corps. Elle réunissait des lésions différentes, notamment: des collections liquidiennes collectées dans une cavité préformée, des tuméfactions d’origine inflammatoire, des hypertrophies tissulaires d’origine dystrophique (goitre) et des lésions liées à des désordres d’origine embryologique (dysembryoplasies).  La définition actuelle est plus restrictive et repose sur la notion d’homéostasie des tissus. Le développement et la croissance d’un tissu ou d’un organe sont conditionnés par des processus complexes permettant la régulation des différentes étapes de la vie d’une cellule: la prolifération, la différenciation, la sénescence et la mort cellulaire programmée. Tous ces phénomènes sont aussi mis en jeu lors du renouvellement des cellules dont la durée de vie est limitée. Au sein d’un tissu, l’équilibre entre ces processus est à l’origine de l’homéostasie tissulaire. Les anomalies de cette homéostasie, par augmentation de la prolifération et/ou diminution de la mort cellulaire, sont à l’origine de l’accumulation des cellules aboutissant à la formation d’une tumeur macroscopiquement visible. Le terme de tumeur (synonyme: « néoplasme » ou « néoplasie ») désigne actuellement une prolifération cellulaire excessive aboutissant à une masse tissulaire ressemblant plus ou moins au tissu normal homologue (adulte ou embryonnaire), ayant tendance à persister et à croître, témoignant de son autonomie biologique.

 TUMEURS BENIGNES 

Elles se développent localement et restent cantonnées au tissu dans lequel elles ont pris naissance. Leur croissance est lente. Toutefois, elles peuvent atteindre un volume et un poids importants. Elles ne récidivent pas après ablation chirurgicale, à condition que l’exérèse soit complète. Ces tumeurs ne métastasent jamais. Leur évolution est généralement favorable. Toutefois, dans certains cas, elles peuvent être la cause de complications graves voire mortelles, en raison du désordre métabolique. Ce sont des tumeurs circonscrites, bien limitées, nettement séparées des tissus avoisinants, parfois même entourées par une capsule. Cette limitation explique la facilité de l’exérèse chirurgicale et la possibilité d’une exérèse limitée à la seule tumeur. Du point de vue histologique, le tissu tumoral reproduit de très près la structure du tissu initial (tumeur différenciée). Les cellules ont une morphologie normale et ne présentent aucun caractère de malignité. Les tumeurs bénignes et les mastopathies complexes correspondent à un ensemble des lésions très vaste auquel le pathologiste se trouve souvent confronté dans sa pratique quotidienne et soulevant divers problèmes de classification, de définition histologiques, de diagnostic différentiel avec le cancer in situ ou infiltrant, de potentialité évolutive et de filiation entre ces lésions (Tranbaloc, 2006). Leur risque est modulé selon le caractère prolifératif de ces lésions conduisant à une classification en trois catégories : les lésions non prolifératives (cellules qui se divisent très lentement), les lésions prolifératives sans atypie (cellules se divisant   rapidement) et les lésions prolifératives avec atypie (cellules anormales se divisant rapidement). Les lésions non prolifératives et prolifératives sans atypie sont associées à un faible sur-risque de cancer du sein, alors que les lésions prolifératives avec atypie multiplient le risque par quatre environ (Dupont et Page, 1987 ; Key et al., 2001). La compréhension de ces lésions bénignes est donc essentielle, étant donné qu’il a été démontré que le développement de certaines d’entre elles constitue un facteur de risque de développer un cancer du sein (Desjardins, 2010).