INCORPORATION D’AMINO-ACIDES α TRIFLUOROMETHYLES DANS UNE CHAÎNE PEPTIDIQUE

Rappels bibliographiques sur la synthèse d’aminoacides trifluorométhylés et leur incorporation dans des peptides La synthèse d’aminoacides α-trifluorométhylés suscite un vif intérêt parmi la communauté des chimistes médicinaux et peptidistes. En effet, les applications directes d’aminoacides modifiés comme médicaments sont aujourd’hui bien connues mais celle des peptides natifs comme agents thérapeutiques sont limitées en particulier à cause de leur instabilité conformationnelle et protéolytique. Incorporer, en des positions stratégiques, des aminoacides modifiés par la présence d’atomes de fluor constitue donc aujourd’hui un enjeu synthétique et pharmacocinétique majeur. Si, à l’heure actuelle, de nombreuses synthèses ont été décrites, peu concernent la synthèse énantiosélective d’aminoacides fluorés et la majorité d’entre eux sont obtenus en mélange racémique.

Synthèse d’aminoacides α-trifluorométhylés

Quel que soit la pureté énantiomérique des aminoacides α-trifluorométhylés dont la synthèse est rapportée dans la littérature, celle-ci met en général en jeu des aldéhydes ou cétones trifluorométhylés ou leurs dérivés imines (Figure 26). Figure 26 : Synthons de départ pour la synthèse des aminoacides α-trifluorométhylés Il y a deux différentes stratégies fondamentales pour l’introduction de groupes fluoroalkyles dans des molécules organiques : la fluoration directe et l’utilisation de synthons fluorés. Bien que la première semble plus directe, les régio- et stéréosélectivités sont souvent difficiles à gérer. De plus, la réactivité importante des agents de fluoration rend nécessaire la protection des différents groupements fonctionnels de la molécule. En outre, une grande partie des réactifs actuellement utilisés pour l’introduction d’atomes de fluor sont chers, toxiques, corrosifs et parfois même explosifs. Ainsi, la stratégie mettant en jeu des synthons fluorés est une alternative intéressante pour le développement d’acides aminés trifluorométhylés. Une des méthodes les plus utilisées pour la préparation d’aminoacides α-trifluorométhylés est la réaction de Strecker. Par cette méthode, les aldéhydes et cétones réagissent avec des nitriles pour donner des α-aminonitriles qui peuvent ensuite subir une réaction d’hydrolyse pour conduire aux α-aminoacides désirés. Cette réaction a été utilisée à de nombreuses reprises à partir des produits de départ fluorés précédents pour l’introduction de la fonction carboxylique ou de la chaîne latérale. 

α-Tfm-aminoacides dérivés du fluoral ou de trifluorométhylcétones

L’utilisation du fluoral et de ses dérivés est souvent retrouvée pour la synthèse d’aminoacides α-trifluorométhylés. Les amines et imines dérivées du fluoral ou de cétones Chapitre II : Incorporation d’Aminoacides α-trifluorométhylés dans une Chaîne Peptidique 65 fluoroalkylées se sont révélées être de bons synthons de départ pour la réaction de type Strecker.66 L’addition de composés nucléophiles cyanures sur ce type de composés est généralement réalisée par activation grâce à des acides de Lewis. Il se forme un intermédiaire iminium qui peut alors réagir avec les ions cyanures pour donner les nitriles correspondants.67 Or, la double liaison C=N de ce type d’imines n’a généralement pas besoin d’être activée, celle-ci l’étant déjà par la présence du groupement trifluorométhyle fortement électroattracteur. Par cette méthode, Weygand et Steglich ont été les premiers à reporter la synthèse de l’α-trifluoroalanine (Tfm-Gly) (Schéma 11).68 Schéma 11 Sa synthèse met en jeu une N-acyle trifluoroacetaldimine hautement électrophile dans une réaction d’hydrocyanation qui, après hydrolyse, fournit le chlorhydrate de l’α-Tfm-Glycine. Cette première synthèse de la glycine α-trifluorométhylée, bien qu’efficace, n’en reste pas moins achirale. Notre laboratoire a également utilisé le fluoral comme synthon fluoré pour la synthèse énantiosélective de la (R)-α-Tfm-Glycine (Schéma 12). Par condensation du fluoral avec un auxiliaire chiral, le (R)-phénylglycinol, puis élimination azéotropique d’eau, un mélange des deux oxazolidines diastéréoisomères dans des proportions 62 : 38 est obtenu avec un très bon rendement de 91%. Ce mélange est ensuite mis en jeu dans une réaction de type Strecker à l’aide de cyanotriméthylsilane (TMSCN) en présence d’un acide de Lewis, le diéthylétherate de trifluorure de bore (BF3.OEt2), pour fournir un mélange des deux aminonitriles diastéréoisomères avec un rendement de 91%, et un rapport diastéréoisomérique (R,R):(S,R) de 83:17. Le diastéréoisomère majoritaire est séparé par chromatographie sur gel de silice. La déprotection de l’auxiliaire chiral puis l’hydrolyse en conditions acides fournit la (R)-α-Tfm-Gly avec un rendement de 70%. Il faut signaler que cet aminoacide n’a pu être obtenu que sous forme énantioenrichie car il épimérise facilement.