Rythme de sécrétion

La mélatonine est sécrétée par la glande pinéale selon un rythme jour/nuit bien défini (Rollag et Niswender 1976, Arendt 1986). Chez les ovins et les caprins, les taux plasmatiques diurnes sont faibles, le plus souvent non détectables avec les dosages radioimmunologiques disponibles (< 5 pg/ml), alors que les taux nocturnes sont élevés et varient de 100 à 500 pg/ml pour les ovins et de 50 à 150 pg/ml pour les caprins (Malpaux et al 1987, Delgadillo et Chemineau 1992, figure 4). Ce rythme nycthéméral de sécrétion de mélatonine est un rythme endogène En effet, lorsque des animaux sont maintenus en obscurité constante-la sécrétion de mélatonine demeure rythmique mais la période du cycle est différente de 24 heures et celui-ci n’est pas synchronisé entre animaux Ebling et al 1988). Le rôle de la lumière est donc de synchroniser ce rythme endogène sur une période de 24 heures. Cet effet implique l’horloge circadienne de l’organisme, les noyaux suprachiasmatiques, qui contrôle la sécrétion de mélatonine. Il est à noter que la lumière exerce également un effet inhibiteur de la sécrétion de mélatonine. En effet, l’illumination des animaux en cours de nuit provoque une chute des niveaux plasma- tiques de mélatonine. La sécrétion exclusivement nocturne de la mélatonine est observée chez tous les mammifères avec toutefois des différences de niveaux nocturnes importants entre espèces (20 à 30 pg/ml chez le porc domestique, 50 à 100 pg/ml chez l’homme, quelques centaines de pg/ml chez les ovins) (Broadway et al 1987, Paterson et Foldes 1994). Une autre différence interspécifique concerne la forme du profil de sécrétion. Chez les ovins et les caprins, la sécrétion débute très rapidement après le début de la nuit (moins de 10 minutes) et ensuite les niveaux demeurent élevés pendant le reste de la nuit (Malpaux et al 1988c.». Au cours de la nuit, les niveaux de mélatonine varient considérablement, ce qui suggère une libération épisodique de cette hormone (Malpaux et al 1987, 1988a}. Chez d’autres espèces, en particulier le hamster doré et l’homme, le déclenchement de la sécrétion est plus lent pour atteindre une sécrétion maxi- male seulement vers le milieu de la nuit (Hoffman 1981, Broadway et al 1987). Chez les ovins, bien que les niveaux de mélatonine varient beaucoup au cours de la nuit et égale- ment entre animaux, le niveau nocturne moyen de mélatonine est une caractéristique très répétable des animaux (coefficient de répétabilité de 0,7 chez des brebis Ile-de- Françe , Beltran de Heredia et al 1993). La mélatonine parvient dans la circulation sanguine par l’intermédiaire de la veine de Galien qui draine la glande pinéale. La mélatonine est également présente dans le liquide céphalo-rachidien à des concentrations 2 à 10 fois plus élevées que dans la circulation périphérique (Kanematsu et al 1989, Shaw et al 1989). Etant donné le faible volume de liquide céphalo-rachidien, la quantité de mélatonine ainsi libérée dans ce dernier est faible, 0,1 % de celle libérée dans le sang. L’importance fonctionnelle de ces taux élevés reste toutefois inconnue. Bien que la mélatonine soit synthétisée dans d’autres structures que la glande pinéale (rétine, glande de Harder.. ), la pinéalectomie conduit à des taux nocturnes de mélatonine non détectables, ce qui indique que la glande pinéale est la source principale de cette hormone.

Synthèse et dégradation de la mélatonine

La mélatonine est synthétisée à partir du tryptophane dans les pinéalocytes. Contrairement à la plupart des autres hormones, la mélatonine n’est pas stockée dans des vésicules avant sa libération (Reiter 1981). La voie de synthèse inclut successivement le 5- hydroxytryptophane, la sérotonine, la N-acétylsérotonine et enfin la mélatonine (figure 5 ; Sugden 1989). La transformation du tryptophane en 5-hydroxytryptophane par la tryptophane hydroxylase est une étape limitante de la synthèse de sérotonine dans la glande pinéale, mais la régulation circadienne de la sécrétion de mélatonine semble se faire par l’intermédiaire de la N-acétyl-transférase (NAT) qui catalyse la transformation de la sérotonine en N-acétyl-sérotonine. Le début de la nuit est suivi par une augmentation rapide de la libération de noradrénaline au niveau de la glande pinéale par les terminaisons des neurones provenant des ganglions cervicaux supérieurs. La noradrénaline se lie à la fois à des récepteurs adrénergiques a1 et B ce qui provoque une augmentation d’AMPc (KLein 1985). La participation exacte de ces deux types de récepteurs reste à établir. Ils pourraient agir en synergie ou la stimulation des récepteurs al pourrait potentialiser l’activation des récepteurs B (Klein 1985 ). L’AMPc active une protéine kinase qui, à son tour, stimule l’activité de la NAT. Chez le mouton, des travaux récents suggèrent l’existence d’un mécanisme de régulation de la sécrétion de mélatonine indépendant de la NAT et qui serait dépendant du calcium (Van Camp et al 1991). Chez les mammifères, la mélatonine est métabolisée en 6-hydroxy-mélatonine par le foie et les reins (Yu et al 1993) Ce métabolite est excrété dans l’urine sous forme sulphatée ou glucuronée. La mélatonine est également métabolisée dans le cerveau en N-acétyl-5- méthoxykénurénamine (Hirata et al 1974) c / Importance de la sécrétion de mélatonine L’importance de la mélatonine dans le contrôle de la reproduction a été démontrée par la possibilité de produire des effets jours courts chez des animaux exposés à des jours longs. En jours longs, la mélatonine est sécrétée pendant une durée courte, par exemple 8 heures en 16L (16 heures de lumière et 8 heures d’obscurité). Plusieurs auteurs ont montré qu’il est possible d’administrer de la mélatonine de manière continue (implants souscutanés) ou en milieu de journée (injection ou incorporation à la nourriture) pour augmenter la durée de présence de taux élevés de mélatonine Ces traitements causent une stimulation de l’activité de reproduction chez des brebis ou des chèvres de la même façon que des jours courts (Chemineau et al 1986, English et al 1986, Chemineau et al 1992). La démonstration définitive de l’implication de la mélatonine a été faite par des expériences de remplacement chez des animaux pinéalectomisés (Bittman et al 1983a et 1984, Goldman et Nelson 1993). La perfusion de mélatonine dans la circulation périphérique pour mimer des profils de sécrétion de mélatonine de type  » jours courts  » ou  » jours longs  » peut reproduire les effets des jours courts ou des jours longs Ainsi, des brebis pinéalec-tomisées, ovariectomisées et traitées avec un implant d’œstradiol, transférées de jours longs en jours courts sont dépourvues de mélatonine et ne montrent aucune modification de taux de LH. Si, au moment du transfert, elles reçoivent une perfusion quotidienne de mélatonine qui rétablit des niveaux élevés de mélatonine pendant 16 heures toutes les nuits (profil « jours courts »), une stimulation de la sécrétion de LH est observée après environ 50 jours, soit une réponse de type « jours courts » classique (Bittman et Karsch l984).

Paramètres critiques du rythme de sécrétion de mélatonine

Le rythme circadien de sécrétion de mélatonine traduit les effets de la photopériode sur la fonction de reproduction Cependant, il reste à déterminer quel est le paramètre de ce rythme qui est critique pour obtenir ces effets. Trois paramètres principaux ont été considérés : l’amplitude (différence entre niveaux nocturnes et diurnes), la phase (présence de mélatonine à un moment donné du nycthémère qui coïncide avec une période de sensibilité à cette hormone» ou la durée de sécrétion (durée quotidienne de présence de niveaux élevés). L’hypothèse « amplitude » n’a pas reçu beaucoup d’attention car l’amplitude du rythme n’est pas différente en jours longs et en jours courts. De plus, elle semble trop variable entre animaux pour constituer une caractéristique fiable du rythme capable de traduire l’information (Malpaux et al 1987). Chez le hamster doré, l’injection de mélatonine en fin d’après-midi produit un effet « jours courts » (inhibition de l’activité reproductrice ) alors qu’à d’autres moments, un tel effet n’est pas obtenu (Tamarkin et al 1976). Cette observation suggère qu’il existe un rythme de sensibilité à la mélatonine. Toutefois, l’absence de mesure des taux de mélatonine dans ces expériences ne permet pas d’exclure la possibilité que le pic de mélatonine exogène, ainsi administré peu de temps avant le début de la nuit, et la sécrétion endogène se fondent pour aboutir à un allongement de la durée de présence de mélatonine. Des expériences plus récentes Rapportent le même type de différences de réponse en fonction du moment du nycthémère chez des animaux pinéalectomisés chez lesquels cette critique ne s’applique pas (Stetson et Watson-Whytmire 1986). Néanmoins, la plupart des résultats disponibles sont en faveur de l’hypothèse « durée ». En particulier, chez la brebis et le hamster sibérien, la perfusion de mélatonine produit toujours une réponse caractéristique de la durée de perfusion, indépendamment de la durée d’éclairement ou de la relation de phase entre le cycle lumineux et le moment de la perfusion (Carter et Goldman 1983, Karsch et Al 1984, Wayne et al 1988). Des données en faveur de l’hypothèse « durée » ont également été obtenues chez le hamster doré, le vison et la souris à « pattes blanches » (Dowell et Lynch 1987, Bonnefond et al 1989, Goldman et NeLson 1993). Bien que la plupart des données disponibles soient en faveur de l’hypothèse « durée », l’existence d’un rythme de sensibilité entraîné par la mélatonine elle-même a été peu explorée (Pitrosky 1994).