Utilisation des modèles pharmacocinétiques et pharmacodynamiques dans le développement des candidats médicaments

Modèles pour le développement des candidats médicaments

Au cours du processus de découverte de médicaments, de nombreux composés sont sélectionnés pour leurs propriétés ADME en utilisant des ressources in vitro et in vivo. Pour optimiser cette sélection, il est de plus en plus nécessaire de prévoir le plus tôt possible la PK chez l’homme. Des prédictions précises de la PK humaine pourraient réduire les échecs en clinique, liés aux propriétés ADME médiocres et en permettant la sélection précoce des meilleurs candidats au développement et le rejet de ceux présentant de faibles chances de succès. Ces prédictions de pharmacocinétique sont notamment utilisées pour choisir la première dose d’un essai clinique, tester l’adéquation du composé au schéma posologique particulier et même prédire la variabilité attendue dans la population ciblée. Un grand nombre de méthodologies ont été établies pour la prévision de la PK, y compris la modélisation PBPK et la mise à l’échelle allométrique . Jusqu’à récemment, l’utilisation de la modélisation PBPK avait été limitée dans la découverte et le développement de médicaments en raison de la complexité mathématique des modèles et du grand nombre de données in vivo requises sur les tissus des animaux. Cependant, les avancées dans la prédiction du métabolisme hépatique et de la distribution tissulaire à partir de données in vitro et in silico ont rendu ces modèles plus attractifs , ainsi que les bases de données de plus en plus importantes dans les différent logiciels commerciaux (Gastroplus, Sim-Cyp, PK-Sim).
Les modèles PBPK fournissent l’opportunité d’intégrer les paramètres d’entrée à partir de différentes sources, non seulement pour estimer les paramètres pharmacocinétiques et prédire les profils de concentration plasmatique et tissulaire en fonction du temps, mais aussi pour obtenir un aperçu mécanistique des propriétés du composé. Plusieurs packs commerciaux sont disponibles afin de construire des modèles PBPK adaptés .

ADME

Absorption

L’absorption médiocre et variable des médicaments peut constituer un défi majeur pour les traitements par voie orale et l’administration de ces derniers. Elle peut avoir des implications sur l’effet de l’alimentation, ou les interactions médicamenteuses. L’absorption médiocre et variable nécessite alors un nombre élevé de sujets pour avoir une puissance statistique adéquate afin de déterminer les valeurs influençant l’absorption. L’absorption du médicament est influencée par divers facteurs tels que la solubilité, la vitesse de dissolution, la perméabilité, métabolisme, l’efflux, l’état prandial et l’état pathologique.
Une mauvaise absorption des médicaments est souvent associée à une mauvaise solubilité et/ou à une faible perméabilité du médicament. Le BCS (Système de classification biopharmaceutique) catégorise ainsi les médicaments en quatre classes basées sur la solubilité et la perméabilité. Des rapports récents ont indiqué une augmentation du pourcentage de médicaments BCS de classe II, faiblement solubles. La proportion des médicaments BCS de classe II est passée de 30% à 50–60% . Une grande majorité des médicaments commerciaux sont ionisables, plus de 75% étant des bases faibles ou des sels . Les médicaments faiblement basiques et peu solubles dans l’eau présentent une solubilité élevée dans l’environnement acide de l’estomac. Leur transit vers la zone à pH élevé de l’intestin grêle peut réduire considérablement leur solubilité et conduire à une précipitation intestinale. Les précipitations sont généralement précédées d’une période de supersaturation. L’étendue et la durée de la supersaturation atteinte sur une partie du tractus gastro-intestinal jouent un rôle critique dans l’absorption orale des médicaments . La super-saturation dans l’environnement intestinal fournit une solubilité apparente élevée dans la région du tractus gastro-intestinal avec une grande surface d’absorption.

Distribution

Le développement des modèles PBPK, avec la prédiction des constantes de partition tissulaire (Kp), a permis de réduire le nombre d’expériences in vivo. Le premier ensemble d’équations de composition tissulaire a été développé par Poulin et ses collaborateurs, puis modifié par Berezhkovskiy . En résumé, ces équations supposent que le médicament se distribue de manière homogène dans les tissus et le plasma par diffusion passive, dans lequel deux processus sont pris en compte : une liaison non spécifique aux lipides estimée à partir des données de lipophilie du médicament (LogP et LogD) et une liaison réversible aux protéines présentes dans le plasma et les tissus, estimée à partir de la fraction non liée dans le plasma (fup).
Les principaux paramètres d’entrée spécifiques à un composé sont pKa, LogD et fup. Les paramètres de composition tissulaire spécifiques à l’espèce ont été rapportés par Poulin et Theil. Rodgers et ses collaborateurs ont étendu et amélioré ces équations de composition tissulaire en incorporant des considérations d’ionisation et de charge. Pour synthétiser, ces équations représentent quatre principaux processus : la séparation du médicament en différentes classes (non ionisé, lipides neutres et phospholipides neutres), la dissolution du médicament ionisé et non ionisé dans l’eau tissulaire, les interactions électrostatiques entre le médicament ionisé et les phospholipides acido-basique ionisées et les interactions avec les protéines extracellulaires pour les molécules neutres, bases faibles et acides. Selon la taille de la molécule et sa polarité, la distribution peut être limitée par la perfusion ou la perméabilité. Une cinétique limitée par le débit de perfusion a tendance à se produire pour les petites molécules lipophiles pour lesquelles le flux sanguin vers le tissu devient le processus limitant. Ce type de cinétique suppose qu’à l’état d’équilibre, la concentration totale de médicament dans le tissu est en équilibre avec la concentration totale de médicament dans la circulation sanguine. Cet état d’équilibre est déterminé par la valeur de Kp spécifique au médicament. Cependant, les concentrations de médicament libre sont égales entre les deux compartiments (tissulaire et plasmatique). Le temps nécessaire pour atteindre l’état d’équilibre est déterminé par le débit sanguin, le volume du tissu et la valeur de Kp pour le tissu en question. En règle générale, un tissu hautement perfusé atteindra son état d’équilibre plus rapidement qu’un tissu faiblement perfusé. Une cinétique limitée par la perméabilité se produit pour les grandes molécules polaires pour lesquelles la perméabilité à travers la membrane cellulaire devient le processus limitant.

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Les logiciels

Les logiciels d’estimation : La démarche d’un modeleur est de comprendre les profils PK qu’il a comme «database». C’est pour cela que la première démarche qu’il effectue est généralement de calculer les «output» d’un profil PK (AUC, Cmax, Tmax, etc…). Pour cela, il utilise la technique de NCA. Selon la question posée et le modèle à construire, il peut effectuer une analyse compartimentale afin d’analyser au mieux les profils PK. Cependant, l’analyse compartimentale n’est généralement pas utile dans la construction d’un modèle PBPK, parce qu’elle utilise des compartiments virtuels (de 1 à 3 généralement) alors que les modèles PBPK requiert des compartiments représentant la physiologie de l’espèce choisie.
Les logiciels de prédiction : Il existe plusieurs logiciels permettant d’utiliser des modèles PBPK-PK/PD à partir d’équations et de valeurs déjà incluses dans une plateforme, comme Gastroplus (Simulation-Plus), SimCyp (Certara) ou PK-sim (développé initialement par BAYER). Ces logiciels contiennent leurs propres équations et il est généralement impossible de les changer ou de les connaître. Cela contraint les utilisateurs à se fier à leurs méthodes de calcul. Cependant, l’énorme base de données, ainsi que la complexité de leurs équations, permet aux usagers de développer très facilement des modèles PBPK-PK/PD pour répondre à diverses questions complexes (interactions médicamenteuses, problèmes d’absorption…) et de manière rapide. Ces logiciels sont de plus en plus reconnus par les agences réglementaires.
Les logiciels de codage : Les modélisateurs expérimentés utilisent généralement des logiciels de codage payants (Berkeley Madonna, NONMEM…) ou gratuits (RStudio…) afin de construire leurs différents modèles. Ces logiciels demandent aux utilisateurs de construire la structure de leurs modèles et d’y intégrer leurs propres bases de données. Le modélisateur peut donc construire son modèle mathématique comme bon lui semble et ainsi ne pas le rendre plus complexe que nécessaire afin de répondre à sa question de départ. Ces logiciels sont de plus en plus utilisés tout au long du développement du médicament (de sa conception théorique au différents essais cliniques). Ils permettent au modélisateur d’analyser, de comprendre et de prédire le comportement d’un candidat-médicament. Pour cela, le modélisateur utilise différentes données qu’il intégrera dans son modèle pour répondre aux questions qu’il se pose. Plus le modélisateur aura de données provenant de l’espèce cible plus la confiance portée dans un modèle pourra être grande.

Les modèles pharmacodynamiques basés sur les mécanismes d’action du candidat médicament

La pharmacodynamie est l’étude des effets biochimiques et physiologiques qu’a une molécule sur l’organisme. La pharmacodynamie prend en compte les liaisons récepteur-ligand ainsi que les interactions chimiques. Les observations faites peuvent être soit directes comme avec l’action des antibiotiques sur la diminution du nombre de bactéries, ou indirectes comme l’action des triptans sur la migraine où on peut prendre en compte l’effet “on-off” des migraines et non comptabiliser l’effet vasodilatateur de la sérotonine par l’activation des récepteurs 5HT1B/D.
Les modèles pharmacodynamiques basés sur les mécanismes d’action sont utilisés afin de prédire de façon réaliste les effets d’un candidat-médicament à partir de tests in vitro ou in vivo. Cela permet d’avoir une relation pertinente entre un profil PK et les effets du candidat-médicament pour une population. Les modèles pharmacodynamiques basés sur les mécanismes d’action nécessitent une connaissance précise sur le fonctionnement du candidat-médicament

Table des matières

Introduction à la modélisation pharmaceutique 
Modélisation et PK/PD 
Modèles QSAR en “early discovery »
Modèles pour le développement des candidats médicaments
ADME 
Absorption
La Solubilité
Dissolution
Perméabilité
Biodisponibilité
Distribution
Métabolisme et excrétion
Calculs sur les paramètres 
Estimation des paramètres
Analyse des paramètres
Les logiciels 
Les logiciels d’estimation
Les logiciels de prédiction
Les logiciels de codage
L’utilisation des modèles PBPK 
Les modèles allométriques
Les modèles Gastroplus
Les modèles SimCyp
Les modèles PKSim
Les modèles pharmacodynamiques basés sur les mécanismes d’action du candidat médicament
Modèles prédictifs d’un candidat médicament avant une première administration à l’homme 
Matériels et méthodes 
Elaboration d’un modèle PBPK via le logiciel Gastroplus
Le Composé et sa formulation
Modèle Gastroplus
Les mesures in vitro et in silico
Calcul des paramètres
Les données in vivo
La méthode Wajima
Les méthodes de calcul de CL et Vss humaine
Détermination de la valeur de clairance humaine
Détermination de la valeur du volume de distribution humaine
Modèle du mécanisme d’action
Base de données
Résultats 
Le modèle Gastroplus
Le modèle IV
Le modèle PO
Prédiction de la clairance chez l’homme
Prédiction du profil PK chez l’homme avec Gastroplus
Le modèle avec la méthode Wajima
Le modèle IV
Normalisation des profils PK par la méthode de Wajima
Prédiction du profil PK de l’homme à partir du modèle Wajima
Le modèle pharmacodynamique
Le modèle in-vitro
Comparaison des observations cliniques chez le singe en fonction des prédiction décrite pas le modèle pharmacodynamique
Prédiction PK/PD chez l’homme
Discussion 
Conclusion

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