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La différenciation érythromégacaryocytaire

a pour origine le progéniteur érythromégacaryocytaire dont il a été montré qu’il pouvait être issu d’un progéniteur myéloïde commun mais également, dans un modèle alternatif, directement d’une CSH ou d’un progéniteur multipotent lymphomyéloïde [85]. Ce progéniteur est doué de capacités d’auto-renouvellement et d’engagement vers la lignée érythroblastique ou mégacaryocytaire. L’engagement érythroblastique est sous la dépendance de signaux de l’interleukine 3 (IL-3), du stem cell factor (SCF) de l’insulin-like growth factor 1 (IGF1) et du relais de l’expression déclinante de GATA2 par celle de GATA1 [23]. L’engagement mégacaryocytaire sera promu par le SCF et la thrombopoïétine (TPO), sur des progéniteurs exprimant les facteurs de transcription FOG1 et GATA1 [23], (figure 5).

L’érythropoïèse

correspond aux différentes étapes de la formation des érythrocytes à partir des progéniteurs communs érythromégacaryocytaires [38]. Les progéniteurs unipotents érythroblastiques les plus immatures sont les BFU-E. Ils répondent à l’IL-3, au SCF et à l’IGF1 pour former des progéniteurs plus matures, les CFU-E. À partir de ce stade de différenciation, l’action de facteurs de transcription comme GATA1 et NFE2 va induire l’expression de gènes spécifiques de la maturation érythroblastique, en particulier du récepteur de l’EPO. Les CFU-E vont alors se différencier vers les précurseurs érythroblastiques qui vont progressivement perdre l’expression du récepteur de l’EPO. Sous l’effet de facteurs de transcription GATA1, EKLF et NFE2, les BFU E vont synthétiser les chaînes de globine et l’hème pour se charger en hémoglobine [38]. Le déroulement de l’érythropoïèse terminale comporte une phase d’amplification avec plusieurs mitoses entre les proérythroblastes, les érythroblastes basophiles, et les érythroblastes polychromatophiles (figure 5). Une phase de maturation cytoplasmique et d’énucléation au stade érythroblaste acidophile aboutit ensuite à la formation des réticulocytes qui seront libérés dans la circulation pour devenir des érythrocytes matures au bout de 24 heures80.

La mégacaryopoïèse

est le processus conduisant à la formation des plaquettes sanguines à partir de l’engagement et de la différenciation du progéniteur commun érythromégacaryocytaire (figure 5). Cet engagement est sous la dépendance des signaux du SCF et de la TPO, et nécessite l’expression par le progéniteur des facteurs de transcription GATA1 et FOG1 [23]. Il génère les progéniteurs mégacaryocytaires, les BFU-MK et les CFU-MK. Après plusieurs cycles de division cellulaire, ces progéniteurs vont donner naissance aux mégacaryoblastes. À partir de ce stade de différenciation, la lignée se caractérise par une série d’endomitoses ou endo-réduplications, au cours desquelles les précurseurs ont perdu leur capacité de division cellulaire, ou cytocinèse, tout en maintenant la réplication de l’acide désoxyribonucléique (ADN). Ce processus induit la polyploïdisation des mégacaryocytes, qui au cours de leur maturation vont passer d’une ploïdie de 2 fois la normale à un maximum de 64 fois la normale, avec une ploïdie modale de 16 fois la normale (figure 5). La maturation de la lignée à partir du mégacaryoblaste est sous la dépendance de différents facteurs de croissance, incluant la thrombopoïétine (TPO), l’IL-6 et l’IL-11[23]. La différenciation mégacaryocytaire est caractérisée par une augmentation progressive du volume cytoplasmique des promégacaryocytes puis des mégacaryocytes qui vont accomplir des étapes successives de maturation pour ultimement émettre des proplaquettes et libérer les plaquettes par fragmentation cytoplasmique dans le flux sanguin [48].

La différenciation granulomonocytaire

a pour progéniteur initial le progéniteur commun granulomonocytaire : CFU-GM. Ce progéniteur commun dérive du progéniteur multipotent lymphomyéloïde et du progéniteur commun myéloïde selon le modèle classique de l’hématopoïèse. Sa formation est sous la dépendance de deux facteurs de croissance hématopoïétiques principaux, le GM-CSF et l’IL-3 [12]. C’est l’augmentation des facteurs de transcription PU-1 et CEBPA, qui contrôle l’engagement granulomonocytaire du progéniteur multipotent aux dépens des orientations érythromégacaryocytaire et lymphoïde [69] ; (figure 5). La monocytopoïèse débute par la formation du progéniteur monocytaire (CFU-M) à partir du progéniteur commun CFU-GM. La bifurcation entre lignée monocytaire et lignée granuleuse se fait sous le contrôle des niveaux d’expression différentiels de deux facteurs de transcription, PU1 et CEBPA [69] ; (figure 5). La diminution de CEBPA et l’augmentation de l’expression de PU1 vont orienter les CFU-GM vers la lignée monocytaire. Une augmentation de PU1 dans des progéniteurs précoces de la lignée lymphoïde B est également capable de réorienter ceux-ci vers la lignée monocytaire [45 ; 68]. Cette orientation monocytaire est soutenue par la signalisation de trois facteurs de croissance hématopoïétiques : le GM-CSF, le M-CSF [7], et le FLT3-L, et aboutit à la formation du progéniteur unipotent monocytaire : CFU-M. En aval du progéniteur CFU-GM peut se former le progéniteur des macrophages et des cellules dendritiques (PMD), sous la dépendance de trois facteurs de transcription que sont : PU1, IRF8 et GFI1 [32 ; 75]. Après plusieurs mitoses, sous l’influence du facteur de transcription IRF8, de l’expression élevée de PU1, et en présence de M-CSF et d’IL-3, ces progéniteurs vont donner naissance aux précurseurs monocytaires, monoblastes puis promonocytes, et enfin aux monocytes matures [78]. Les monocytes matures vont alors se différencier en macrophages (figure 6), soit au sein de la moelle osseuse, soit après avoir migré dans les tissus. La formation des cellules dendritiques débute par le précurseur commun des cellules dendritiques (PCD), issu du progéniteur des macrophages et des cellules dendritiques (PMD). Sous la dépendance des facteurs de transcription IRF2, ID2, STAT5 et IKAROS, deux populations de cellules dendritiques émergent de ce précurseur commun : les cellules dendritiques plasmacytoïdes et les cellules dendritiques classiques [78 ; 61]. La granulopoïèse neutrophile est le processus aboutissant à la production des polynucléaires neutrophiles. Il débute par l’engagement du progéniteur commun granulomonocytaire (CFU-GM), vers la lignée granulocytaire. Cet engagement est sous la dépendance de l’expression de CEBPA associée à une diminution de l’expression de PU1 [48]. Le CEBPA induit l’expression du récepteur du G-CSF, facteur de croissance principal de la lignée. Cet engagement aboutit à la formation du progéniteur unipotent granulocytaire : CFU-G. Après plusieurs cycles de divisions cellulaires, ce progéniteur va donner naissance aux précurseurs granulocytaires neutrophiles, toujours sous l’influence du G-CSF, mais également de l’IL-17 et, lors de la maturation terminale, de l’IL-6 [61]. Les facteurs de transcription essentiels à la différenciation granuleuse neutrophile terminale sont CEBPA, CEBPE, GFI1, ID1, ID2 et PU1 qui est réexprimé en toute fin de maturation [58; 69]. Progressivement, sous l’influence de ces facteurs de transcription, les précurseurs de la série granulocytaire neutrophile vont acquérir des caractéristiques de maturité nucléaire et cytoplasmique (production de granules, expression de la myélopéroxydase, formation d’espèces réactives de l’oxygène). Plusieurs divisions cellulaires vont avoir lieu entre les myéloblastes, les promyélocytes et les myélocytes neutrophiles. À partir de ce stade, une maturation terminale sans mitose supplémentaire va donner naissance aux métamyélocytes puis aux polynucléaires neutrophiles pleinement fonctionnels (figure 5)

Les lignées éosinophile, basophile et mastocytaire

ont pour progéniteurs communs les progéniteurs granulomonocytaires et granuleux [28 ;40]. La cytokine essentielle de la lignée éosinophile est l’IL-5. Elle promeut la différenciation de progéniteurs éosinophiles (CFU-Eo) pour former les précurseurs, promyélocytes, myélocytes et métamyélocytes éosinophiles (figure 5). La maturation terminale de la lignée est sous la dépendance de deux facteurs de transcription principaux, CEBPB et ID2. Celle-ci aboutit à la formation des polynucléaires éosinophiles matures dotés de granulations spécifiques contenant, entre autres, les protéines cationiques et la protéine basique majeure [28].

Table des matières

INTRODUCTION
I. REVUE DE LA LITTERATURE
I.1. Rappel sur L’hématopoïèse
I.1.1. Définition
I.1.2. Ontogénèse
I.1.3. Aspects descriptifs et fonctionnels du système hématopoïétique
I.1.3.1. Compartiments de l’hématopoïèse
I.1.3.2. Organes hématopoïétiques
I.1.4. Déroulement de l’hématopoïèse
I.1.4.1. Myelopoïese
I.1.4.2. Lymphopoïèse
I.1.4.3. Particularités de l’hématopoïèse chez le sujet âgé
I.1.5. Régulation de l’hématopoïèse
I.1.5.1. Régulation positive
I.1.5.2. Régulation négative
I.2. Mécanismes des pancytopénies
I.3. Diagnostic des pancytopenies
I.3.1. Diagnostic positif
I.3.1.1 Circonstances de découvertes
I.3.1.2 Examen clinique
I.3.1.3 Hemogramme
I.3.2. Diagnostic de gravité
I.3.3. Diagnostic Etiologique
I.3.3.1. Enquête Etiologique
I.3.3.2. Etiologies des pancytopenies
I.3.3.2.1. Causes centrales
I.4. Traitement
I.4.1. Buts
I.4.2. Moyens et méthodes
I.4.2.1. Traitement symptomatique
I.4.2.2. Traitement spécifique
I.4.3. Indications
II. DEUXIEME PARTIE
II.1. Moyens et méthodes
II.1.1. Cadre d’étude
II.1.2. Méthodologie
II.1.2.1. Type d’étude
II.1.2.2. Population d’étude
II-1-2-3 Saisie et exploitation des données
II-1-2-4 Contraintes
II.2. Résultats
II.2.1. Résultats descriptifs
II-2-1-1 Caractéristiques socio-épidémiologiques
II.2.1.2. Terrain
II.2.1.3. Aspects cliniques
II.2.1.4. Aspects paracliniques
II.2.1.5. Aspects étiologiques
II.2.1.6. Aspects thérapeutiques
II.2.1.7. Aspects évolutifs
II.2.2. Etude analytique
II.2.2.1. Répartition de différents paramètres selon la tranche d’âge
II.2.2.2 Variation des paramètres en fonction des aplasies médullaires
II.2.2.2 Variation des paramètres en fonction du type d’hémopathie
II.3. DISCUSSION
II.3.1 Données descriptives
II.3.1.1 Données socio démographiques
II.3.1.2. Terrain
II.3.1.3. Données cliniques
II.3.1.4. Données paracliniques
II.3.1.5. Données étiologiques
II.3.1.6. Données thérapeutiques
II.3.1.7. Données évolutives
II.3.2. Etude analytique
II.3.2.1. Selon la tranche d’âge
II.3.2.2. Selon les aplasies médullaires
II.3.2.3. Selon les hémopathies
CONCLUSION ET RECOMMANDATIONS
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES

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