Intérêt des modèles animaux dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques des AIC

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Facteurs de risque d’AIC

Facteurs de risque de survenue d’AIC

Bien que l’origine des AIC ne soit pas clairement établie, elle est vraisemblablement multifactorielle et des facteurs de risque ont clairement été identifiés : le sexe féminin (avec un rapport d’environ 3 femmes pour 2 hommes6), le vieillissement, l’antécédent familial, qui sont des facteurs de risque non modifiables mais aussi la consommation de tabac et l’hypertension artérielle (HTA) qui sont, eux, modifiables6,15.
Comme toute pathologie cardiovasculaire, le vieillissement est un facteur de risque de présence d’AIC. Plus le patient est âgé, plus son risque d’avoir un AIC est élevé16. Cependant, cette augmentation de prévalence des AIC avec l’âge n’est significative qu’en comparaison avec les groupes de personnes très jeunes. En effet, même après ajustement du sexe et des comorbidités la prévalence des AIC reste stable chez les patients de plus de 50 ans (de 0,4 à 3 %). Ce n’est que chez ceux de moins de 30 ans qu’elle est significativement plus faible (0,01 %)6.
La consommation de tabac augmente aussi le risque de formation d’AIC17. Une étude récente rapporte une proportion de fumeurs actifs de 44,3 % dans une cohorte de 7992 patients porteurs d’AIC, soit plus du double de celle de la population de référence (19,8 %)18.
L’identification de l’HTA comme facteur de risque d’AIC est basée sur l’augmentation de sa prévalence chez les patients porteurs d’AIC que dans la population générale (environ 43% contre 25%)19. L’HTA est également associée à une augmentation du risque de multiplicité des AIC, avec une prévalence de l’HTA qui atteint 61% chez les patients porteurs de plusieurs AIC. Des études expérimentales ont confirmé ces données cliniques en montrant l’impact d’une pression artérielle systolique élevée sur la formation des AIC chez les rongeurs et les primates20,21.
Le principal facteur de risque d’être porteur d’AIC reste l’antécédent familial avec un risque relatif multiplié par 4. Il s’agit d’une forme familiale lorsque deux apparentés au premier degré sont atteints. Ces formes représentent 10 % des AIC22–24.
b. Facteurs de risque de rupture d’AIC
Aujourd’hui, aucun moyen fiable ne permet de prédire l’évolution d’un AIC, ni son risque de rupture5. L’évaluation du risque de rupture se fait au cas par cas en se basant sur des données cliniques et d’imagerie.
La grande taille des AIC, et par extension la symptomaticité, ont longtemps été décrites comme des facteurs de risque de rupture de l’AIC24. Ce paramètre est aujourd’hui de plus en plus contesté. La croissance et l’évolution d’un AIC apparaissent maintenant comme des paramètres plus importants à prendre en compte afin d’évaluer le risque de rupture25. En effet, indépendamment de sa taille, un AIC qui croît a un risque de rupture de 3,1 % alors qu’il est de 0,1 % pour un AIC dont la taille reste stable dans le temps26.
Outre l’évolution de la taille, les AIC de forme irrégulière ont plus de risque de se rompre que les AIC avec une paroi lisse et régulière27. Actuellement des études portent sur l’utilisation du gadolinuim en prise de contraste en imagerie par résonnance magnétique donnant accès à l’instabilité structurelle de la paroi28. Cette technique prometteuse pourrait ainsi permettre de repérer les AIC à haut risque de rupture.
La localisation des AIC est également un facteur influençant le risque de rupture. Les AIC présents dans la circulation postérieure ont notamment un risque de rupture plus élevé que ceux de la circulation antérieure (1,80 % contre 0,75 % de risque)5,27.
Le statut tabagique du patient est aussi à prendre en compte lors de l’évaluation du risque de rupture. En effet, les AIC ont un risque augmenté de rupture chez les fumeurs actifs29. L’âge médian de rupture est également plus précoce chez les fumeurs (50 ans) que chez les non-fumeurs (55 ans) ou les anciens fumeurs (54 ans), ce qui suggère une réversibilité de l’effet du tabac sur le risque de rupture18. La consommation d’autres substances telles que l’alcool, la cocaïne ou la caféine peuvent également favoriser la rupture d’un AIC, probablement à cause de l’augmentation transitoire de la pression artérielle au moment de la consommation6,30,31. De même, l’HTA, si elle n’est pas contrôlée, reste aussi un facteur de risque important de rupture d’AIC32.
D’autres facteurs sont associés à un risque accru de rupture tels que la multiplicité des AIC, l’âge élevé du patient et le sexe féminin4,33. Les antécédents familiaux d’HSA entraînent également une augmentation du risque de rupture d’AIC.

Physiopathologie des AIC

A. Spécificité des artères cérébrales a. Histologie Les artères cérébrales sont des artères de résistance. La paroi de ce type d’artères est riche en cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV), réparties en une ou plusieurs couches qui constituent la media, et dont l’activité contractile est responsable du tonus artériel et de la résistance vasculaire périphérique34. L’endothélium vasculaire est constitué d’une monocouche de cellules endothéliales. La paroi des artères de résistance présente, en général, deux limitantes élastiques : la limitante élastique interne (LEI) entre l’intima et la media et la limitante élastique externe entre la media et l’adventice. Cependant, les artères cérébrales ne sont dotées que d’une seule limitante élastique, la LEI (Figure 2). La perte de la limitante élastique externe se fait progressivement, le long de l’artère carotide interne dans sa portion intra-caverneuse34. Au niveau de la circulation postérieure, c’est dans l’artère basilaire que la perte progressive de la limitante élastique externe est observée35. Les circulations, antérieure et postérieure, s’anastomosent pour former le polygone de Willis.

Table des matières

REMERCIEMENTS
TABLE DES MATIÈRES
LISTE DES ABRÉVIATIONS
LISTE DES FIGURES
LISTES DES TABLEAUX
AVANT-PROPOS
INTRODUCTION
I. LES ANEVRISMES INTRACRANIENS
1. Données cliniques
A. Epidémiologie
B. Traitements préventifs de la rupture d’AIC
C. Facteurs de risque d’AIC
a. Facteurs de risque de survenue d’AIC
b. Facteurs de risque de rupture d’AIC
2. Physiopathologie des AIC
A. Spécificité des artères cérébrales
a. Histologie
b. Hémodynamique
B. Remodelage de la paroi au niveau de l’AIC
a. Description générale de la paroi de l’AIC
b. Rôle des contraintes hémodynamiques et de l’endothélium dans la formation des AIC
c. Rôle des CMLV dans la formation des AIC
d. Rôle des cellules inflammatoires dans la formation des AIC
C. Intérêt des modèles animaux dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques des AIC
3. Prédispositions génétiques aux AIC
A. AIC syndromiques
B. AIC non syndromiques
a. Analyses de liaison
b. Approche gène candidat
c. Etudes d’association pangénomiques
d. Séquençage d’exome entier dans des formes familiales
II. ANGPTL6
1. Structure protéique des angiopoiétines-like
2. Rôle vasculaire des angiopoiétines-like
3. ANGPTL6
III. CTSO
1. Généralités sur les cathepsines
A. Structure protéique et classification.
B. Activation des cathepsines
C. Rôles physiologiques des cathepsines
a. Rôles des cathepsines dans le lysosome
b. Rôle des cathepsines dans le cytosol
c. Rôle des cathepsines dans le milieu extracellulaire
2. Rôles des cathepsines dans les pathologies cardiovasculaires
A. Rôle des cathepsines dans le remodelage vasculaire
B. Rôle des cathepsines dans l’AIC
3. CTSO
OBJECTIFS
RESULTATS
I. PROJET ANGPTL6
1. Introduction
2. Matériels et méthodes
A. Modèle animal
a. Modèle d’HTA
b. Modèle chirurgical d’induction des AIC
B. Perfusions intracardiaques
C. Immunofluorescence / Transparisation
D. Imagerie
a. Tomodensitométrie
b. Imagerie confocale
c. Microscopie à feuille de lumière
E. Artériographie pressurisée
F. Culture cellulaire
a. Test d’adhésion cellulaire par mesure d’impédance
b. Evaluation de la migration
c. RT-qPCR
d. Western blot
e. Contraction sur gel de collagène
G. Analyses statistiques.
3. Résultats
A. Les souris Angptl6-KI présentent un défaut de couverture en CMLV lors de l’angiogenèse rétinienne
B. ANGPTL6 favorise l’adhésion des CMLV et diminue leur migration
C. ANGPTL6 n’affecte pas le phénotype des CMLV mais augmente leur contractilité
D. Les souris Angptl6-KI présentent un défaut de compliance et une dysfonction endothéliale des artères cérébrales
E. Les souris Angptl6-KI présentent une augmentation de diamètre des artères cérébrales et des déformations localisées
F. Les souris Angptl6-KI semblent avoir une susceptibilité aux déformations de la paroi au niveau des bifurcations des artères cérébrales
4. Discussion
II. PROJET CTSO
1. Préambule
2. Manuscrit
CONCLUSION – DISCUSSION
I. CONCLUSION
II. DISCUSSION GENERALE
REFERENCES
ANNEXES