Action- Toxicité des phénols

Les phénols représentent une classe importante parmi les produits chimiques anthropogènes. Ils sont capables de s’ioniser sous les conditions physiologiques. La relation entre la forme ionisée et la forme neutre est déterminée par ces valeurs de pKa à pH connu. Le groupe hydroxyle phénolique peut prendre une valeur du pKa dans un intervalle large, selon le nombre, la position, et le caractère des substituants du cycle benzylique. Lorsque le test de toxicité de divers phénols est effectué dans un milieu à pH fixe, les résultats obtenus ne peuvent pas être directement comparés, puisque le rapport des espèces ionisées et non-ionisées change. Pendant la dernière décennie, plusieurs articles indiquent que les composés polaires, contenant les phénols, sont sensiblement plus toxiques par rapport a une prédiction qui a été faite a partir d’un modèle basé sur des composés narcotiques apolaires [74-77]. D’après le degré d’électronegativité, ce groupe de composés sont considérés, soit comme narcotiques polaires soit comme découplants dans la chaîne respiratoire [74]. Les précédents travaux [74,77], [78-81], montrent l’importance d’utilise un deuxième paramètre électronique/dissociation avec l’hydrophobie, pour prédire l’activité biologique des phénols. Dans la présente étude, 93 phénols ont été choisis pour examiner l’influence de l’ionisation du groupe phénolique hydroxyle et de l’hydrophobie sur la toxicité des ces composés vis-a-vis de cellules Tetrahymena pyriformis par l’approche du QSAR. Tous les dérivés phénoliques ayant le groupe hydroxyle comme seule partie ionisable, sont inclus dans l’analyse. L’approche fournit également une indication sur les deux mécanismes d’action des composés narcotiques polaires et les découplants respiratoires, contribuent à la toxicité de différents dérivés du phénol dans le cas de Tetrahymena pyriformis. Dans cette partie nous allons montrer l’importance d’assurer que toutes les variables dépendantes du modèle QSAR sont associées par un seul mécanisme d’action. Si on ne peut pas vérifier cette hypothèse, il ne sera pas possible de comparer le modèle QSAR pour les autres actions sur les différents systèmes biologiques, et pour cela une telle information ne peut pas être employée pour Partie théorique Interprétation du modèle 36 développer le domaine des interactions biochimiques. Pour illustrer le problème une étude a été faite sur l’action d’un grand ensemble de phénols agissant sur Tetrahymena pyriformis par Cronin et Schultz.

Mécanisme d’action

Généralement les composés qui sont à la fois non- ioniques et non- réactifs sont considérés comme des composés moins toxiques [79)], reconnue par une perturbation au niveau de la membrane ou bien par le mode d’action narcotinien. La narcose, comme « état inverse a l’arrestation de l’activité cytoplasmique [83], est le résultat de la distribution d’un composé toxique dans l’organisme. Les premiers modèles du QSAR sur les poissons concédèrent les phénols qui sont plus solubles dans l’eau, de faibles acidités ou basicités comme des produits narcotiques polaires produisant le syndrome narcotique de type I ou II [76]. La toxicité des produits narcotiques polaires est plus grande de celle des produits narcotiques apolaires parce que la valeur de dipolarité et l’acidité de la liaison hydrogène donneur des produits narcotiques polaires est plus élevée [84]. La toxicité des phénols autre que la narcose, est causée par le couplage entre la réaction de phosphorylation de l’ATP et les oxydoréductions de la chaîne respiratoire mitochondriale [85,81,86,87]. L’acide faible découplé par la phosphorylation oxydative est la conséquence de l’inhibition du couplage entre le porteur d’électron et les réactions de phosphorylation [88], conduisant à l’inhibition de la synthèse de l’ATP, sans faire un effet sur la chaîne respiratoire et le synthase de triphosphate adénosine ATP. Les acides faibles sont considérés comme des déccouplants par leur action protonophorique sur l’hydrogène ion-imperméable de membrane de la mitochondrie [89]. Certain QSAR indique que l’activité causé par le découplage est typiquement décrit comme une fonction linéaire entre l’hydrophobie mesurée par le coefficient de partage 1-octanol/eau et le pouvoir de retirer l’électron représenté par la constante de dissociation pKa [85,81,86]. Cependant, l’utilisation d’un ensemble d’acides faibles avec une gamme d’hydrophobie et d’acidité large a montrée l’dépendance de l’activité de découplage dans les mitochondries du foie de rat [90] ou bien dans les bactéries Paracoccus denitrificans .

Modèle numéro 01

MLOGP

Dans ce chapitre les deux ensembles de validation (19 composés) et de calibration (74composés) sont obtenus par algorithme DUPLEX. Matrice de corrélation: pCIC50 MlogP MlogP 0,857 0,000 pKa -0,070 0,169 0,551 0,150 I-1-Equation et analyse de régression : L’équation du modèle calculé est la suivante : pCIC50 = 0,063 (± 0,3413) + 0.824 (± 0,05182) MlogP – 0,141 (± 0,03582) pKa (eq. 27) n = 74 R 2 = 78,19 % Q 2 = 76,34 % F = 127,25 s = 0,3309 R2adj = 77,57 % EQMC = 0,324 EQMP = 0,338 I-2- Analyse des résidus et diagnostiques d’influence : Le calcul effectué par le logiciel MobyDigs [94] entre autres des résidus de prédiction standardisés, que nous noterons ei std, donne les résultats qui apparaissent respectivement dans la colonne 5 du tableau 7.