Définition du médicament
La définition universelle du médicament donné par le Code de la Santé Public dans l’article L.5111-1, le caractérise comme étant «toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l’homme ou chez l’animal ou pouvant leur être administrée, en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique.»
Le médicament est composé de deux parties : La substance active ou le principe actif qui contient les propriétés thérapeutiques. Les substances auxiliaires excipients qui permettent la préparation, la conservation en stabilisant le principe actif, la facilitation de l’administration par exemple en améliorant les propriétés organoleptiques. Elles permettent de cibler la libération du principe actif dans l’organisme, comme d’accélérer ou de prolonger son absorption. Les excipients doivent être inertes, c’est-à-dire dépourvus d’activités propres sur la substance active, vis-à-vis du matériau de conditionnement ou vis-à-vis de l’organisme.
Les substances actives peuvent être de différente origine : d’origine naturelle, d’hémisynthèse ou de synthèse.
Les formes galéniques sont classées en fonction de leur mode d’administration : Voie orale : Les formes sèches : elles peuvent être de manières non exhaustives des comprimés, des gélules, des poudres. Les formes liquides : elles peuvent être de manières non exhaustives des sirops ou des suspensions buvables.
Voie percutanée : comme par exemple des pommades, des gels ou des dispositifs cutanés. Voie parentérale : ce sont les formes injectables de médicaments. Voie rectale / vaginale : comme par exemple les suppositoires ou les ovules Voie ophtalmique : comme par exemple les collyres. Les médicaments ont des modes d’actions différents, ils peuvent agir de manière locale comme par exemple une pommade que l’on va venir appliquer sur la zone à traiter, ou bien par cible avec un comprimé qui va être ingéré, absorbé, pour ensuite venir agir sur une cible spécifique dans l’organisme.
Développement du médicament
Recherche du principe actif : Un médicament est caractérisé par son principe actif, qui donne l’intérêt thérapeutique du médicament. La sélection de celui-ci est faite à la suite de trois phases de recherches s’étalant sur environ 15 ans. Ces recherches sont faites par des laboratoires de recherches privés et des laboratoires de recherches publics associés à des facultés universitaires. Le coût total de la recherche pour un médicament est évalué à environ 1 milliard d’euro. Le secteur pharmaceutique est le domaine industriel qui fait l’effort de recherche et développement le plus important comparé aux autres secteurs. «Le budget total annuel consacré à la recherche est d’environ 4,5 milliards d’euros, dont 47 millions d’euros de fonds publics, soit 1% de l’effort de R&D». Ce dynamisme se retrouve au travers du nombre de nouveaux médicaments approuvés par la Commission Européenne, par exemple, en 2017, 46 nouveaux médicaments ont été mis sur le marché.
Recherche pré-clinique : A ce stade de la recherche une centaine de molécule est en jeu, le but de cette étape est de sélectionner une dizaine de médicaments candidats avant d’initier les tests cliniques sur l’Homme. L’étude de ces molécules est faite sur des systèmes moléculaires inertes, sur des cellules ou des animaux. La sélection des molécules peut se faire selon les critères suivants : Etude de l’affinité de la molécule vis-à-vis de la cible voulue. Affinité : quantification de l’interaction entre la molécule et la cible. Pour évaluer la toxicologie potentielle de la molécule, ainsi que les effets secondaires la recherche d’une sélectivité vis-à-vis des cibles les plus proches est faite.
L’économie et les stratégies du marché pharmaceutique
Le marché pharmaceutique est initialement basé sur le produit, son comportement financier impact largement les stratégies économiques des industriels. La phase de Recherche et de Développement des médicaments est la plus couteuse et la plus longue, elle prend une part primordiale dans la vie économique du médicament. Selon le bilan économique de l’édition 2019 du Leem, au cours des 40 dernières années il y a eu un accroissement du temps et une augmentation des couts de développement du médicament. En 2003 le cout de développement d’un médicament
s’élevait à un milliard d’euros, alors qu’en 2012 le coût moyen s’est élevé à 1,5 milliards d’euros. Cette élévation du coût de la recherche est due en partie à : L’élévation des coûts des études cliniques causé par la complexification des protocoles, L’allongement des durées des études, L’augmentation des taux d’échecs.
Tout cela a conduit le retardement de la commercialisation du médicament par rapport au dépôt du brevet et donc l’arrivée des génériques plus tôt dans la vie commerciale du médicament. Chute importante des revenus à court et à moyen terme : perte des brevets correspond à 154 milliards de dollars (entre 2011 et 2015), cette perte est partielle compensée par les nouveaux médicaments. En outre l’impact du médicament sur le marché, le secteur de la production pharmaceutique est très concurrentiel, en effet celui-ci ne comporte aucune société qui possède plus de 10% du marché mondial. De plus il est marqué par les exigences du marché historiquement marqué par des crises sanitaires et une demande forte de transparence, par exemple :
Les crises sanitaires et les scandales médiatiques de la grippe H1N1, le scandale du Thalidomide ou du médiator.
L’important déficit de l’Assurance Maladie a un fort impact sur le marché, Les médicaments représentent 18% du budget de l’Assurance Maladie, alors qu’il s’agit du pôle de dépense où elle fait le plus d’économie avec : Augmentation de l’utilisation des génériques, Diminution du nombre de médicament remboursé, comme par exemple l’homéopathie, Diminution des prix.
Le marché pharmaceutique français est coupé en deux : croissance forte et rapide des marchés émergents, le marché pharmaceutique est en récession en France.
Tout cet environnement économique actuel a conduit les industriels à changer leur modèle classique vers des champs plus diversifié associant médicament et service. Mais aussi des innovations dans des nouveaux champs de recherche, comme par exemple avec les Biotechnologies : pour les antirétroviraux, les anticancéreux et les biothérapies. La dynamique de la Recherche et Développement est forte avec des nouveaux médicaments (800 depuis 2010). Ou par exemple le site de Sanofi-Vitry qui a investi dans un nouveau bâtiment de production et de recherche dans les biotechnologies, ou bien l’acquisition de Genentech par Roche.
Un autre levier mis en place est les fusions et acquisitions entre les sociétés pharmaceutiques. Depuis 1990 les fusions et acquisitions de nouvelles sociétés sont importantes, particulièrement pendant les années 2014 à 2016 avec plus de 200 milliards de dollars pour le total des transactions. Ces fusions et acquisitions ont donné lieu à la création de Big pharma, elles ont permis aux industries pharmaceutiques d’obtenir des tailles suffisamment importantes pour diminuer les dépenses afin de maintenir une évolution tout en investissant dans la R&D. De plus cela leur donne l’opportunité d’étendre leur marché et d’augmenter leur pouvoir de négociation face aux autorités compétentes et aux organismes de remboursement. Les fusions et acquisitions ouvre la possibilité aux industriels de s’implanter sur le marché du générique. Ces nouvelles stratégies ont permis aux industriels de diminuer les couts de production pour orienter l’activité vers la recherche de nouvelles molécules dans les biotechnologies ou acquérir des molécules brevetées.
La phase d’industrialisation d’un médicament
Stratégie d’industrialisation : L’objectif principal de la production est de délivrer le client en quantité et dans un temps imparti défini avec un coût minimum afin d’assurer la pérennité de l’entreprise. La production d’un produit, dans n’importe quelle industrie que ce soit, correspond au même schéma à savoir répondre à un besoin d’un client. Il y a donc initialement une demande qui s’adresse à un marché spécifique. Afin de répondre au mieux à cette demande l’industriel ou le fabricant doit remplir les attentes du client qui sont globalement :
Un produit en quantité et qualité attendue, Prix de vente compétitif par rapport à la concurrence, Respecter les réglementations en place.
Pour cela les méthodes de production doivent être définies en amont de la production pour remplir les attentes et gagner des parts de marché : Stratégie de production adaptée au produit, Optimiser les flux d’entré et de sortie des produits, Just In Time : diminution des stocks et augmentation de la rapidité de livraison.
Choisir une stratégie d’industrialisation est nécessaire pour rendre un produit adapté au besoin du marché, que ce soit au niveau coût, qu’au niveau de la qualité, la quantité et le lead time de mise à disposition du produit. L’environnement industriel a également un impact sur la stratégie d’industrialisation : Réglementation gouvernementale, Système économique, Concurrence, Clients, Qualité.
Avant de lancer la production d’un produit il faut choisir quelle stratégie d’industrialisation sera prise et permettra de déterminer le lead time de production. Le lead time est le temps incompressible entre le passage de la commande du client et la mise à disposition du produit attendu. La production d’un produit dans n’importe quelle industrie comporte toujours les mêmes étapes : Design, Achat, Production, Assemblage, Stockage, Livraison.
Sécurisation des médicaments à fort intérêt thérapeutique
Face à ce grand nombre de rupture, il a été défini par un arrêté en juillet 2016 du Code de la Santé Publique une liste des classes thérapeutiques. Cela permet de prioriser les vigilances et les actions à mener pour maintenir un service thérapeutique. Elle contient les médicaments d’intérêt thérapeutique majeur Ce sont les médicaments qui lorsque le traitement est interrompu : est susceptible de mettre en jeu le pronostic vital des patients à court ou moyen terme, représente une perte de chance importante pour les patients au regard du potentiel évolutif de la maladie, pour lesquels il n’existe pas d’alternatives thérapeutiques appropriées et disponibles en quantité suffisante sur le territoire national.
Les médicaments contenus dans cette liste ne doivent pas se retrouver en rupture sous peine d’amande. La loi de financement de la sécurité sociale de 2019 impose aux industriels de constituer des stocks jusqu’à quatre mois pour les médicaments, même ceux qui ne sont pas inclus dans la liste médicaments d’intérêt thérapeutique majeur. En cas de rupture d’un médicament, l’industriel doit s’assurer de l’approvisionnement d’alternatives. L’industriel est garant également de l’alerte en cas de risque de rupture de stock en médicaments d’intérêt thérapeutique majeur.
Table des matières
Introduction
Première partie : généralité sur le médicament, l’industrie et l’organisation de la chaine d’approvisionnement
I. Le médicament
A. Définition du médicament
B. Développement du médicament
1) Recherche du principe actif
2) Recherche pré-clinique
3) Recherche clinique
4) Recherches galéniques
C. Enregistrement du médicament
1) Le dossier d’Autorisation de Mise sur le Marché et le Common Technical
Document
a) Module 1
b) Module 2
c) Module 3
d) Module 4 & 5
2) Les procédures de délivrance de l’Autorisation de Mise sur le Marché
a) Procédure Nationale
b) Procédure européenne
3) Le renouvellement, les mises à jour, et la caducité des Autorisations de Mise sur le Marché
a) Le renouvellement et la caducité des AMM
b) Les mises à jour ou modification du dossier d’AMM
D. Détermination du prix et du remboursement
E. Fin du brevet et apparition des génériques
II. L’industrie pharmaceutique
A. Le marché pharmaceutique et l’industrie pharmaceutique en France
1) L’économie et les stratégies du marché pharmaceutique
2) Organisation géographique de l’industrie en France
3) Les acteurs de l’industrie pharmaceutique
B. La phase d’industrialisation d’un médicament
1) Stratégie d’industrialisation
2) Les tailles de lot
a) Critères de choix
b) Méthodes de calcul de taille de lot économique
C. La phase de production
1) La planification
a) Le Plan Industriel et Commercial
b) Le Plan Directeur de Production
c) L’ordonnancement
2) Organisation d’un site
a) La production
b) La qualité
c) Les affaires réglementaires
d) Logistique
3) Performance de la production et Lean
III. Organisation des flux entrants et sortants
A. La chaine d’approvisionnement
1) Flux physiques
2) Flux d’information
3) Les coûts et le bilan financier
a) Les coûts de production
b) Le bilan financier
B. Distribution
1) Les acteurs
2) Stratégies de distribution
C. Retour
1) Rappel de lots d’un industriel
1) Traitement des déchets industriels et retour des patients
Deuxième partie : impacts et influences du dimensionnement des tailles de lot de production dans le cadre de médicaments vieillissants
I. Etude de cas chez un façonnier
A. Le contexte industriel
1) Le façonnier et l’organisation du site de production
a) Présentation du site de production d’un façonnier
b) Organisation de la relation Façonnier – Fournisseurs – Clients et les systèmes informatiques
c) Le modèle de production
d) Les commandes et la planification sur le long et le court terme
e) Les contrats d’approvisionnement
2) Définition du problème et analyses des causes racines
a) Les acteurs et les causes décisionnelles du stock à détruire
b) Causes racines du vieillissement des stocks
B. Cas 1 : le Médicament A
1) Présentation générale du Médicament A
2) Evolution des volumes de vente et répartition de la distribution mondiale
3) L’environnement économique du Médicament A
4) Impact des diminutions de vente sur les stocks et le bilan financier
C. Cas 2 : le Médicament B
1) Présentation du Médicament B
2) Evolution des volumes de vente et répartition de la distribution mondiale
3) Environnement économique du Médicament B
4) Impact des diminutions de vente sur les stocks et le bilan financier
D. Bilan économique et conclusion : quels causes racines ?
1) Impact sur les coûts
2) Conclusion
II. Discussion des résultats et conclusion
A. Solutions d’améliorations existantes
1) Modifier l’AMM : démarches, temps, couts
2) Paramétrage initiale de la taille de lot à produire avant le dépôt d’AMM : une plus petite taille de lot
3) Lean et réduction des coûts en production
4) Ouverture du marché
B. Ouvertures
1) Risque de rupture de stock
a) Qu’est ce qu’une rupture de stock ?
b) Les causes majeures des ruptures de stock
c) Sécurisation des médicaments à fort intérêt thérapeutique
2) Condition pour arrêter la production
3) Repenser la chaîne d’approvisionnement
a) Proposition de tailles de lot modulable
b) Consommation de médicament au plus juste
Conclusion
Bibliographie
Annexes
