Accès à l’innovation en France, de la recherche clinique à la commercialisation d’une molécule d’intérêt.

Le programme de découverte d’un médicament est un procédé long et complexe, dont l’intervalle de temps entre l’identification d’une cible thérapeutique et l’autorisation de mise sur le marché du médicament varie entre 12 à 15 ans avec un coût approximatif de près d’un milliard d’euros [5]. La recherche biomédicale est définie selon le Code de la Santé Publique Article R1121-1 comme étant « des recherches impliquant la personne humaine au sens du présent titre les recherches organisées et pratiquées sur des personnes volontaires saines ou malades, en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales qui visent à évaluer :… 2° l’efficacité et la sécurité de la réalisation d’actes ou de l’utilisation ou de l’administration de produits dans un but de diagnostic, de traitement ou de prévention d’états pathologiques ».

La France représente un pays très attracteur et demandeur dans le domaine de la recherche clinique en oncologie. Les différentes stratégies décennales de lutte contre le cancer ont, ces dernières années, pour but de promouvoir la recherche dans les établissements publics et permettre un accès équitable sur le territoire français à l’innovation. Le nombre d’essais cliniques ne cesse de s’accroître en France, avec une augmentation de 60 % en près de 10 ans [6]. Ces essais représentent un impact majeur dans la prise en charge des patients en oncologie en participant à l’innovation thérapeutique et en offrant une possibilité de traitement pour des patients en impasse thérapeutique.

Les différentes phases de la recherche clinique

La volonté de créer un programme de développement d’un médicament apparaît à la suite d’un constat initial d’un besoin clinique dans une pathologie et à l’identification d’une cible thérapeutique. La recherche initiale d’une cible thérapeutique, s’appuyant sur diverses sources notamment des publications issues de recherches universitaires, permet de valider l’hypothèse qu’une molécule puisse activer ou inhiber cette cible thérapeutique (gène ou protéine par exemple). La liaison entre une molécule d’intérêt et la cible devra induire un effet thérapeutique in vitro dans un premier temps puis in vivo pour traiter la pathologie concernée [5]. Une fois que cette cible thérapeutique ait été validée, il existe de nombreux procédés (le screening, le criblage à haut débit, modélisation moléculaire, etc.) pour définir le meilleur candidat-médicament susceptible d’avoir une action thérapeutique choisie. Des études précliniques sont réalisées dans un second temps sur des modèles in vitro, in silico et in vivo (modèle animal) [7] avec le ou les candidats médicament sélectionnés dans le but de s’assurer de l’innocuité et des paramètres pharmacocinétiques avant les premières administrations chez l’homme lors des études cliniques.

L’objectif des études cliniques chez l’homme va être, d’une part, de s’assurer de la sécurité d’utilisation du candidat médicament et, d’autre part, de démontrer son efficacité en vue de l’obtention de l’autorisation de mise sur le marché par l’ANSM. Ces études cliniques sont la partie la plus longue du processus rigoureux de développement d’un médicament. Elles se caractérisent en 4 phases avec, pour chacune d’entre elle, des objectifs distincts (Figure 1). L’essai de phase I, ou essai de phase précoce, constitue la première administration du candidat- médicament chez l’homme. Cette phase dure en moyenne quelques mois. Elle permet d’évaluer la tolérance en déterminant les effets indésirables du médicament étudié sur un nombre restreint de volontaires sains ou sur des patients en impasse thérapeutique en oncologie, environ 20 à 100. Une escalade de dose est réalisée, lors de la phase I, pour déterminer les paramètres pharmacocinétiques (absorption, distribution, métabolisme, élimination) ainsi que la dose maximale tolérée, correspondant à la dose minimale à laquelle on observe la survenue inacceptable limitant la dose.

Les premiers résultats obtenus sur la tolérance et sur la pharmacocinétique du traitement administré chez l’homme vont servir de base pour définir un ou plusieurs schémas d’administration et la posologie pour les phases suivantes d’essais cliniques. Elle représente une étape majeure dans la recherche clinique en oncologie, car on estime que près de 90 % des études de phase I concluent à un échec pour toxicité majeure [9]. L’essai de phase II est la phase dite « de preuve de concept ». Cette phase peut durer de quelques mois à deux ans. L’objectif de cette phase de recherche clinique est d’évaluer le bénéfice thérapeutique du candidat-médicament sur un plus grand nombre de patients, environ 100 à 300 patients. Elle permet de rechercher, cette fois-ci, la dose minimale efficace et le profil de tolérance de la molécule sur la population-cible. Ce type d’étude peut être comparatif, c’est-à- dire que l’un des objectifs de l’étude est de mettre en évidence un bénéfice statistiquement significatif par rapport au second bras comparatif, un placebo ou un traitement référent. Cette étude à but comparative sera randomisée et pourra être réalisée en double aveugle pour éviter tous biais. L’essai de phase III représente la dernière étape avant la mise sur le marché du traitement.

Ce sont des essais randomisés, multicentriques, en double aveugle et réalisés sur une cohorte de patients plus importante, près de 1 000 patients. L’objectif est de réaliser une comparaison du bénéfice thérapeutique (efficacité et sécurité) entre le traitement étudié et une ou plusieurs thérapies approuvées comme standard thérapeutique par des sociétés savantes ou un placebo en l’absence de thérapies validées dans l’indication. Les résultats de la phase III comparative représentent l’élément central de l’évaluation de la balance bénéfice-risque du candidat- médicament pour l’obtention de l’autorisation de mise sur le marché et pour la détermination du taux de remboursement par l’Assurance Maladie. Selon un article américain, seulement 3,4% des candidats médicaments en oncologie obtiennent un accord de commercialisation par la Food and drugs administration (FDA) à l’issue des résultats de la phase.

Jusqu’à l’ouverture du prochain portail européen sur les essais cliniques, l’évaluation des essais cliniques est propre à chacune des agences de santé au niveau européen. En France, l’ANSM est désignée comme autorité compétente pour l’instruction et l’évaluation des essais cliniques. En réponse à l’augmentation récente du nombre des essais en oncologie, une optimisation de l’évaluation de ces dossiers a été réalisée afin de favoriser un accès plus rapide à l’innovation en France en réduisant les délais d’évaluation. L’évaluation d’un dossier d’essai clinique repose, selon l’article R.1123-28 du Code de la Santé publique sur une évaluation de la sécurité et de la qualité des produits et sur la surveillance des patients inclus. La méthodologie de cette optimisation des essais cliniques est basée sur une analyse de risque multidisciplinaire de la notion de perte de chance dépendante des standards validés dans la pathologie concernée, sur les données de sécurité du candidat-médicament évalué, le design de l’essai clinique et la population concernée [13]. En fonction de ces 4 critères, un score de cotation permet de définir la criticité de l’essai et le type d’évaluation associée. Selon le score de cotation.